В сила от 31.12.2006 г.

Раздел I
Общи положения

Чл. 1. С тази наредба се определят:
1. критериите, условията и редът за определяне на лекарствен продукт като продукт, предназначен за диагностика, профилактика или лечение на редки заболявания;
2. условията и редът за разрешаване за употреба на лекарствен продукт по т. 1.

Чл. 2. Лекарствен продукт може да бъде определен като продукт, предназначен за лечение на редки заболявания, когато:
1. е предназначен за диагностика, профилактика или лечение на животозастрашаващи или хронични заболявания с висок дял на болестно свързана неработоспособност и инвалидност, които засягат не повече от 5 на 10 000 души от населението на страната; или
2. е предназначен за диагностика, профилактика или лечение на животозастрашаващи, тежко протичащи остри или хронични състояния и са представени доказателства, че продажбата на продукта не осигурява възвръщаемост, която да оправдае необходимите инвестиции, вложени в разработване, производство и разрешение за употреба на продукта;
3. не съществува в страната задоволителен метод за диагностика, профилактика или лечение на болести или състояния, определени в т. 1 и 2, или ако съществува такъв метод, предложеният лекарствен продукт има значителна полза за пациентите, засегнати от това заболяване.

Раздел II
Ред за определяне на лекарствен продукт като продукт, предназначен за лечение на редки заболявания

Чл. 3.
(1) За определяне на лекарствен продукт по чл. 2 възложителят или упълномощеният от него представител подава в Изпълнителната агенция по лекарствата (ИАЛ) заявление в три екземпляра на български език съгласно приложение № 1.
(2) Чуждестранен възложител може да подаде заявление само ако разполага със свой упълномощен представител на територията на страната.
(3) Заявлението по ал. 1 се подава преди подаване на заявлението за разрешение за употреба на продукта.
(4) За всяка терапевтична индикация на лекарствен продукт за болести или състояния по т. 1 и 2 на чл. 2 се подава отделно заявление.
(5) Възложителят може да подаде заявлението по ал.1 и по време на разработването на лекарствения продукт.

Чл. 4.
(1) Заявлението, което лицето по чл. 3 представя в ИАЛ, съдържа:
1. име и постоянен адрес на възложителя или на лицето за контакти;
2. данни за физическото или юридическото лице, което разработва лекарствения продукт, ако това не е възложителят;
3. наименование на лекарственото вещество(а) на лекарствения продукт;
4. името на производителя на лекарственото вещество и на лекарствения продукт;
5. предлаганото терапевтично показание и код по анатомо-терапевтичната класификация (АТС), в случай че е известен;
6. описание на етапа, до който е стигнало разработването на лекарствения продукт и очаквани терапевтични индикации.
(2) Към заявлението по ал. 1 възложителят представя документация за съответствие на лекарствения продукт с критериите по чл. 2, съгласно приложение № 2.

Чл. 5.
(1) Ако в документация по чл. 4, ал. 2 се установят непълноти, ИАЛ уведомява писмено заявителя за представяне на допълнителна информация.
(2) Срокът по чл. 9, ал. 1 спира да тече до представяне на изискваната документация.

Чл. 6. В края на всяка календарна година възложителят представя в ИАЛ информация за етапа, до който е достигнало разработването на лекарствения продукт, посочен в заявлението по чл. 4, ал. 1. Чл.7.
(1) Специализирана комисия по чл. 21 от Закона за лекарствата и аптеките в хуманната медицина (ЗЛАХМ), чийто състав, условия и ред за работа се определят от министъра на здравеопазването, оценява представената документация за съответствие на предложения лекарствен продукт с критериите по чл. 2.
(2) За нуждите на своята работа комисията по ал. 1 може да привлича външни експерти в зависимост от спецификата на лекарствения продукт и сферите на прилагането му.

Чл. 8. Членовете на комисията по чл. 7 са длъжни да не разгласяват данни и обстоятелства, станали им известни при или по повод осъществяването на дейността им, както и да не участват в дейности, свързани с производството и търговията на едро с лекарствени продукти.

Чл. 9.
(1) В срок до три месеца от датата на постъпване на заявлението или от датата на представяне на допълнителната информация по чл. 5 комисията по чл. 7 изготвя становище дали лекарственият продукт, предложен от възложителя, може да се определи като продукт за диагностика, профилактика или лечение на редки заболявания.
(2) Становището на комисията по чл. 7 се съобщава писмено на заявителя.
(3) Изпълнителната агенция по лекарствата изготвя и актуализира списък на лекарствените продукти по ал. 1.

Чл. 10. Когато лекарственият продукт е определен за лечение на редки заболявания от Комитета по лекарствени продукти-сираци (СОМР) на Европейския съюз, процедурата по определяне на лекарствения продукт за лечение на редки заболявания в Република България се извършвапо реда на чл. 7 - 9 в срок до 2 месеца.

Чл. 11.
(1) Преди подаване на заявление за разрешение за употреба възложителят може да поиска експертна помощ от комисията по чл. 7 и комисиите почл. 21 от Закона за лекарствата и аптеките в хуманната медицина .
(2) Експертната помощ включва даване на консултации и съвети по:
а) въпроси, свързани с критериите за разрешение за употреба (качество, безопасност, ефикасност);
б) въпроси, свързани с доказване на "клинично превъзходство" пред лекарство за лечение на редки заболявания, получило вече разрешение за употреба за същата терапевтична индикация;
в) въпроси, свързани с доказване на "значителна полза" пред съществуващ метод за диагноза, профилактика или лечение на съответното заболяване, което се отчита по време на процедурата по определяне на лекарството за лечение на редки заболявания, но се доказва с документацията за разрешаване за употреба.
(3) Експертната помощ не включва оценяване на данните от документацията.

Чл. 12.
(1) Възложителят на лекарствения продукт, включен в списъка по чл. 9, ал. 3, може да прехвърли правата си на друг възложител.
(2) В случаите по ал. 1 възложителят представя в ИАЛ заявление, придружено със следните документи:
1. копие от решението на комисията по чл. 7;
2. име и адрес на възложителя, който прехвърля правата и на когото се прехвърлят правата;
3. доказателство, че лицето, на което се прехвърлят правата, има постоянен представител на територията на Република България;
4. документ, подписан от настоящия и бъдещ възложител в деня на прехвърлянето, че лицето, на което се прехвърлят правата по заявлението, е в състояние да поеме отговорността за продукта.
(3) В срок до 30 дни от подаване на заявлението комисията по чл. 7 издава решение на новия възложител.

Чл. 13. Лекарственият продукт, включен в списъка по чл. 9, ал. 3, се заличава в следните случаи:
1. по молба на възложителя;
2. ако преди издаването на разрешението за употреба се установи, че лекарственият продукт не отговаря вече на критериите по чл. 2;
3. след изтичане на срока на изключителното право по чл. 19.

Раздел III
Ред и условия за разрешаване за употреба на лекарствени продукти, предназначени за лечение на редки заболявания

Чл. 14. Разрешение за употреба на лекарствен продукт, определен за лечение на редки заболявания по чл. 2, може да иска производителят на лекарствения продукт или упълномощен от него представител по чл. 17, ал. 5 ЗЛАХМ.

Чл. 15. Разрешение за употреба за лекарствен продукт, определен за лечение на редки заболявания, се издава от изпълнителния директор на ИАЛ.

Чл. 16.
(1) Лицето по чл. 14 представя в ИАЛ заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 3.
(2) Заедно със заявлението по ал. 1 се представя и досие, което съдържа:
1. административни данни съгласно приложение № 4;
2. химико-фармацевтични данни съгласно приложения № 5 или 5.1;
3. фармакологично-токсикологични данни съгласно приложение № 6;
4. клинични данни съгласно приложение № 7.
(3) Разрешението за употреба се издава само за терапевтичната индикация на заявения лекарствен продукт, която отговаря на критериите по чл. 2.

Чл. 17. Срокът за издаване на разрешение за употреба може да бъде съкратен до 3 месеца, ако лицето по чл. 14 представи в ИАЛ доказателства, че са налице следните условия:
1. болестта, за която е предназначено лекарството, представлява сериозна заплаха за живота на засегнатите лица;
2. липсва подходяща алтернативна терапия или ако има такава, тя е неефективна;
3. очаква се положителен терапевтичен ефект от прилагането на лекарството, предназначено за лечение на рядкото заболяване.

Чл. 18.
(1) За лекарствени продукти, определени като лекарства, предназначени за лечение на редки заболявания и получили разрешение за употреба от Комитета по лекарствени продукти-сираци (СОМР) на Европейския съюз по централизирана процедура, лицата по чл. 14 представят в ИАЛ заявление в три екземпляра по образец съгласно приложение № 3.
(2) Заедно със заявлението по ал. 1 се представя и досие на лекарствения продукт в един екземпляр, съдържащо:
1. административни данни съгласно приложение № 4.1;
2. химико-фармацевтични данни съгласно приложение № 5 или 5.1;
3. съдържание на фармакологично-токсикологичната част на документацията;
4. съдържание на клиничната част на документацията.

Раздел IV
Изключително право

Чл. 19.
(1) Когато в страната има издадено разрешение за употреба на лекарствен продукт, предназначен за лечение на рядко заболяване, в ИАЛ за срок 10 г., не се приемат други заявления и не се издава разрешение за употреба на подобен лекарствен продукт или заявления за добавяне на терапевтична индикация на разрешен за употреба лекарствен продукт, която е идентична на индикацията на вече разрешен лекарствен продукт, предназначен за лечение на редки заболявания.
(2) Срокът по ал. 1 може да бъде намален на 6 години, ако в края на 5-та година се докаже, че съответният лекарствен продукт не отговаря повече на критериите по чл. 2.
(3) В случаите по ал. 2 възложителят представя в ИАЛ необходимите доказателства и решението за съкращаване на срока се взема по реда, определен в раздел II.

Чл. 20. Разрешение за употреба, с изключение на чл. 19, може да се издаде на подобен лекарствен продукт за същата терапевтична индикация, ако е изпълнено едно от следните условия:
1. притежателят на разрешението за употреба на оригиналния лекарствен продукт, предназначен за лечение на редки заболявания, даде писмено съгласие на следващия заявител; или
2. притежателят на разрешението за употреба на оригиналния лекарствен продукт, предназначен за лечение на редки заболявания, не е в състояние да осигури достатъчни количества от съответния продукт за провеждане на диагностиката, профилактиката или лечението на заболяването; или 3. следващият заявител докаже, че предлаганият от него лекарствен продукт, независимо че е подобен на разрешения за употреба оригинален лекарствен продукт, е по-безопасен, по-ефикасен или го превъзхожда клинично.

Допълнителна разпоредба

§ 1. По смисъла на тази наредба:
1. "Възложител" е физическо или юридическо лице, което кандидатства да получи решение или е получило решение от ИАЛ посоченият от него лекарствен продукт да бъде определен като продукт за диагностика, профилактика или лечение на рядко заболяване.
2. "Клинично превъзходство" означава, че предлаганият лекарствен продукт притежава значително терапевтично или диагностично предимство в сравнение с лекарствен продукт, определен за лечение на рядко заболяване, в една или повече от следните насоки:
а) по-голяма ефикасност от тази на разрешения за употреба лекарствен продукт, определен за лечение на редки заболявания (оценен чрез ефекта на клинично значими крайни точки и адекватни и добре контролирани клинични изпитвания); представят се същите доказателства, които се изискват, когато се сравнява ефикасността на два отделни лекарствени продукта; представят се и сравнителни клинични изследвания; при всички случаи се обосновава методологичният подход;
б) по-голяма безопасност в голям процент от целевата група; при необходимост се представят сравнителни клинични изследвания;
в) в изключителни случаи не се доказва по-голяма ефикасност или безопасност, а се представят доказателства за по-голям принос на лекарствения продукт за диагностиката или лечението на пациента.
3. "Значителна полза" означава клинично значимо предимство или голям принос в лечението на пациента.
4. "Подобен лекарствен продукт" означава лекарствен продукт, съдържащ лекарствено вещество подобно на веществото, което се съдържа в разрешен лекарствен продукт, предназначен за лечение на рядко заболяване, със същата терапевтична индикация.
5. "Лекарствено вещество" е вещество с физиологична или фармакологична активност.
6. "Подобно лекарствено вещество" е идентично със сравняваното лекарствено вещество или лекарствено вещество с принципно същите структурни характеристики на молекулата (не задължително всички структурни характеристики), което действа по същия механизъм.

Заключителни разпоредби

§ 2. Тази наредба се издава на основание чл. 17, ал. 4 от Закона за лекарствата и аптеките в хуманната медицина.

§ 3. Наредбата влиза в сила от 31 декември 2006 г.

Приложение № 1 (pdf)
към чл. 3, ал. 1

Приложение № 2
към чл. 4, ал. 2

Документация, необходима за определяне на лекарствен продукт за лечение на редки заболявания

I. Документация относно честотата на заболяването в България
1. Копие от документи, с които лекарственият продукт е определен за лечение на редки заболявания в други страни. Да се посочи видът на процедурата, по която са разрешени съответните продукти (национална, централизирана или процедура по взаимно признаване).
2. Литературни данни от авторитетни източници, които да показват, че заболяването или състоянието, за което лекарственият продукт ще бъде прилаган, засяга не повече от 5 на 10 000 лица в България към времето на подаване на заявлението. Трябва да се посочат използваните методи и източниците на данни при изчисляване на честотата на заболяването. При липса на съвременна научна литература заявителят трябва да предостави ясни основания за класифициране на продукта като лекарство за лечение на редки заболявания.
3. Подробна информация относно заболяването или състоянието, което ще се лекува, както и доказателства за животозастрашаващия или хроничния характер с високия дял на болестно свързана неработоспособност и инвалидност, подкрепено с научни публикации.
4. Обзор на съответната научна литература, както и информация от налична база-данни в страната, с описание на използваните методи. При отсъствие на база-данни в България може да се екстраполират по подходящ начин данни от други страни, като се вземат предвид възможните етнически и/или културни разлики.
5. В случаите, когато дадено заболяване или състояние е включено в изследователски проекти, целящи да подобрят информацията за редките заболявания, трябва да се представи резюме от съответната информация, която трябва да включва подробности относно честотата на заболяването или състоянието.

II. Документация относно други съществуващи методи за диагностика, профилактика или лечение
1. Подробна информация относно съществуващите методи за диагностика, профилактика или лечение на въпросното заболяване или състояние, възприети в страната, която да се подкрепи с данни от научната литература. Тази информация трябва да включва хирургични интервенции, радиологични методи, диета, физикални средства и други специфични и неспецифични методи, които се използват обикновено в България, както и всички разрешени лекарствени продукти, медицински изделия. Тези данни трябва да се представят в табличен вид. При представяне на лекарствените продукти трябва да се включи следната информация: търговско име/имена; притежател на разрешението за употреба; страни, в които са разрешени за употреба със съответните одобрени показания. Да се предостави пълна информация относно наблюдаваните до момента нежелани лекарствени реакции.
2. Доказателства, че съществуващите методи за диагностика, профилактика или лечение на въпросното заболяване или състояние са незадоволителни. Трябва да се представят причините, поради които дадените методи се считат за незадоволителни.
3. Обосновка за твърдението, че лекарственият продукт, който се предлага, ще бъде от значителна полза за болните. Потвържденията за потенциалната/ите полза/и трябва да са приемливи и когато е възможно да се базират на сериозни фармакологични принципи. Като подкрепящи доказателства могат да бъдат предоставени предклинични данни и предварителна клинична информация.

Приложение № 3 (pdf)
към чл. 16, ал. 1

Приложение № 4
към чл. 16, ал. 2, т. 1

АДМИНИСТРАТИВНИ ДАННИ

I А. Административни данни:
1. Документи, удостоверяващи, че лицето, което подава заявлението, е представител на производителя по смисъла на чл. 17, ал. 3 ЗЛАХМ.
2. Заявление за разрешаване за употреба.
3. Разрешение за производство на произвежданите в страната лекарства, издадено по реда на глава втора ЗЛАХМ, както и копия от договори с други производители за съвместно производство.
4. Сертификат за лекарствен продукт съгласно чл. 19, ал. 1, т. 1 и 2 ЗЛАХМ, изготвен в съответствие със сертификационната схема на Световната здравна организация (СЗО), включително валиден сертификат за Добра производствена практика (ДПП), и дата на последната инспекция:
а) сертификати за съответствие с изискванията на Европейската фармакопея (при наличие).
5. За произвеждани в чужбина лекарствени продукти
- информация за разрешаването в други държави;
- в случаите, когато процедурата е прекъсната, прекратена или е получен отказ за разрешаване за употреба в други държави, е необходимо да се посочат мотивите.
6. Писмено уведомление, когато за лекарствения продукт, за който се иска разрешение за употреба, има действащ патент на територията на България.
7. В случаите, когато лекарственият продукт, за който се иска разрешение за употреба, е първият фармацевтично еквивалентен продукт, при разрешен в страната оригинален, заявителят представя декларация, че продуктът не е под патентна защита на територията на България и че срокът на изключителността на данните е изтекъл:
а) писмено съгласие по чл. 3, ал. 5 от наредбата;
б) всички фармацевтично еквивалентни продукти, които кандидатстват за разрешение за употреба, представят данни за биоеквивалентност с оригиналния продукт, с изключение на случаите, определени в приложение № 6.
8. Мостри от крайния лекарствен продукт и стандартни вещества в достатъчно количество, които са необходими за изпитванията в съответствие със спецификацията на крайния продукт, придружени от аналитични сертификати.
9. Макет на опаковката съгласно Наредба № 7 от 2000 г. за задължителните данни върху опаковките и в листовките на лекарствените продукти и в указанията за употреба на медицинските изделия (в 4 екземпляра).
10. Документи за платена такса по чл. 8, ал. 1 ЗЛАХМ и за експертизи съгласно Наредба № 20 от 2000 г. за заплащане на експертизите по чл. 9 ЗЛАХМ.

I В I. Кратка характеристика на продукта (КХП) в 4 екземпляра, съдържаща следните данни:
1. Търговско име на лекарствения продукт.
2. Количествен и качествен състав.
3. Лекарствена форма.
4. Клинични данни:
4.1. Показания.
4.2. Дозировка и метод на приложение.
4.3. Противопоказания.
4.4. Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба.
4.5. Взаимодействия с други лекарства и други форми на взаимодействия.
4.6. Бременност и кърмене.
4.7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини.
4.8. Нежелани лекарствени реакции. 4.9. Предозиране.
5. Фармакологични данни:
5.1. Фармакодинамични свойства.
5.2. Фармакокинетични свойства.
5.3. Предклинични данни за безопасност.
6. Фармацевтични данни:
6.1. Списък на помощните вещества.
6.2. Физико-химични несъвместимости.
6.3. Срок на годност.
6.4. Специални условия на съхранение.
6.5. Данни за опаковката.
6.6. Препоръки при употреба.
7. Име и адрес на притежателя на разрешението за употреба.
8. Регистрационен номер в регистъра по чл. 28 ЗЛАХМ.
9. Дата на първо разрешаване за употреба на лекарствения продукт (подновяване на разрешението).
10. Дата на (частична) актуализация на текста. За произвежданите в чужбина лекарствени продукти КХП се представя на английски или руски език (1 копие) и в превод на български език (3 копия).

I В II. Предложение за листовка за пациента съгласно Наредба № 7 от 2000 г. за задължителните данни върху опаковките и в листовките на лекарствените продукти и в указанията за употреба на медицинските изделия. За произвежданите в чужбина лекарствени продукти листовката се представя на английски или руски език (1 копие) и в превод на български език (4 копия).

I С. Експертни доклади.
I С 1. Експертен доклад за химико-фармацевтичната документация.
I С 2. Експертен доклад за фармако-токсикологичната (предклинична) документация.
I С 3. Експертен доклад за клиничната документация.

Приложение № 4.1
към чл. 18, ал. 2, т. 1

АДМИНИСТРАТИВНИ ДАННИ

I А. Административни данни:
1. Документи, удостоверяващи, че лицето, което подава заявлението, е представител на производителя по смисъла на чл. 17, ал. 3 ЗЛАХМ.
2. Заявление за разрешение за употреба.
3. Решение на Европейската комисия (сертификат от Европейската агенция за оценка на лекарствени продукти), включително всички приложения към него, удостоверяващо, че лекарственият продукт е разрешен за употреба в Европейския съюз (ЕС) по централизирана процедура.
4. Писмено уведомление, когато за лекарствения продукт, за който се иска разрешение за употреба, има действащ патент на територията на България.
5. Декларация от предложителя, удостоверяваща идентичността на подаденото досие на лекарствения продукт (части от досието) с това на продукта, разрешен за употреба в ЕС по централизирана процедура.
6. Декларация от предложителя, че всички промени на разрешението за употреба, които са одобрени в ЕС, ще се подават в ИАЛ във възможно най-кратък срок.
7. Декларация от предложителя за незабавно съобщаване на всички спешни мерки за безопасност и своевременното им подаване в ИАЛ.
8. Декларация от предложителя, че в случай на изтегляне на лекарствения продукт или прекратяване на употребата му в ЕС, се уведомява своевременно ИАЛ.
9. Копие от декларация от притежателя на разрешението за употреба в ЕС, представена пред Европейската агенция за оценка на лекарствени продукти в случаите, когато заявление за разрешение за употреба на лекарствения продукт е подадено в една или повече страни от Централна и Източна Европа. В декларацията се посочват съответните страни, име и регистрационен номер на продукта в ЕС, притежателят на разрешението за употреба в ЕС и предлаганият притежател на разрешението за употреба за България.
10. Копие от декларация от притежателя на разрешението за употреба в ЕС, удостоверяваща съгласието му за предоставяне от Европейската агенция за оценка на лекарствени продукти на ИАЛ на всяка информация за лекарствения продукт, касаеща неговото качество, безопасност и ефективност.
11. Периодичен доклад за безопасност, когато заявлението е подадено 6 месеца след датата на решението на Европейската комисия.
12. Списък на всички одобрени от Европейската агенция за оценка на лекарствени продукти промени на разрешението за употреба, придружен от решение на Европейската комисия и оценъчен доклад на Комитета за оценка на патентовани лекарствени продукти или уведомление за всяка промяна в разрешението за употреба.
13. Мостри от крайния лекарствен продукт (2 броя) и стандартни вещества в достатъчно количество, ако са необходими за изпитванията в съответствие със спецификацията на крайния продукт, придружени от аналитични сертификати.
14. Макет на опаковката съгласно Наредба № 7 от 2000 г. за задължителните данни върху опаковките и в листовките на лекарствените продукти и в указанията за употреба на медицинските изделия.
15. Документа за платена такса по чл. 8, ал. 1 ЗЛАХМ и за експертизи съгласно Наредба № 20 от 2000 г. за заплащане на експертизите по чл. 9 ЗЛАХМ.

I В I. КХП, одобрена от Европейската агенция за оценка на лекарствени продукта - на английски език (1 копие) и в превод на български език (3 копия).
I В II. Предложение за листовка за пациента, одобрена от Европейската агенция за оценка на лекарствени продукти - на английски език (1 копие) и в превод на български език (2 копия).

I С. Експертни доклади.
I С 1. Експертен доклад за химико-фармацевтичната документация.
I С 2. Експертен доклад за фармако-токсикологичната (предклинична) документация.
I С 3. Експертен доклад за клиничната документация.

I D. Оценъчен доклад на Комитета за оценка на патентовани лекарствени продукти, включително всички приложения към него.

Приложение № 5
към чл. 16, ал. 2, т. 1

ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ ЗА РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ, СЪДЪРЖАЩИ ХИМИЧНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ВЕЩЕСТВА

При разрешаването за употреба на лекарствените продукти трябва да се спазват принципите за добра практика при тяхното производство. Това се отнася и за други производства на лекарствени продукти, включително и тези, предназначени за клинични изследвания. Аналитичните методики за изпитване в различните раздели на химико-фармацевтичната част от документацията трябва да са описани достатъчно подробно, за да може да се възпроизведат, когато е необходимо (например от официална лаборатория). Трябва да бъде доказана валидността на всяка методика и да бъдат представени данните от нейното валидиране. За отделни раздели от химико-фармацевтичната част на документацията, които са неприложими към конкретен лекарствен продукт, това трябва да се посочи, а когато е необходимо, и да се обоснове.

ЧАСТ II А: СЪСТАВ

1. Състав на лекарствения продукт:

2. Опаковка (кратко описание на опаковъчните материали и опаковката, количество в една опаковка).
3. Състав(и), използван(и) при клиничното проучване
4. Фармацевтично разработване Обосноваване избора на лекарствената форма, нейните съставки и опаковката, подкрепено, ако е необходимо, с данни от фармацевтичното разработване и описание на изпитванията (например за степен на разтваряне на твърди лекарствени форми). Обосноваване на излишъка, ако се добавя такъв за някои от съставките. Представяне на данни от изпитвания за ефикасност на консервантите, където е необходимо.

ЧАСТ II В: НАЧИН НА ПРОИЗВОДСТВО

1. Производствена рецепта (за партида с типична големина).
2. Производствени процеси (включително контрола в процеса на производството и схематично представяне на последователността на процеса).
3. Валидиране на процесите (особено на тези, при които се използва нестандартен начин на производство или на етапите на процеса, които са критични за качеството в съответствие със спецификацията на крайния продукт; с експериментални данни трябва да се докаже, че производственият процес, използваните материали с посоченото качество и оборудването са подходящи за постоянно производство на продукт с необходимото качество).

ЧАСТ II С: КОНТРОЛ НА ИЗХОДНИТЕ МАТЕРИАЛИ

Когато се използват изходни материали от животински/човешки произход, в документацията трябва да са описани мерките за осигуряване на липсата на потенциални причинители на вирусни заболявания.
1. Лекарствени вещества:
1.1. Спецификации и рутинни изпитвания:
1.1.1. Лекарствени вещества, описани във фармакопея.
1.1.2. Лекарствени вещества, неописани във фармакопея: - характеристики; - изпитвания за идентичност; - изпитвания за чистота (включващи граници за идентифицирани и неидентифицирани примеси - поотделно и общо); - други изпитвания; - количествено определяне и/или охарактеризиране.
1.2. Научни данни:
1.2.1. Номенклатура: - международно непатентно име (INN); - химическо име; - лабораторен код.
1.2.2. Описание: - физично състояние; - структурна и молекулна формула; - относителна молекулна маса; - хиралност.

Приложение № 5.1
към чл. 16, ал. 2, т. 2

ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ ЗА РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА НА БИОЛОГИЧНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ

ЧАСТ II А: СЪСТАВ 1. Състав на лекарствения продукт:

Данните за количествения състав на имунологичен лекарствен продукт трябва да бъдат представени като маса, като международни единици, като единици биологична активност или като съдържание на специфичен белтък, както е подходящо за продукта. Когато е възможно, се представя биологичната активност, отнесена към единица маса. При алергични продукти количествата се посочват в единици биологична активност, с изключение на добре характеризираните, за които концентрацията може да бъде посочена като маса в единица обем.
2. Опаковка (кратко описание на опаковъчните материали и опаковката, вкл. качествен състав, начин на затваряне, количество в една опаковка).
3. Състав(и), използван(и) при клиничното проучване.
4. Фармацевтично разработване. Обосноваване избора на лекарствената форма, състава, съставките и опаковката, подкрепено, ако е необходимо, с данни от фармацевтичното разработване. Обосноваване на излишъка, ако се добавя такъв за някои съставки. Данни от изпитвания за ефикасност на консервантите, където е необходимо. Изпитванията, извършени по време на фармацевтичното разработване, трябва да са описани подробно.

ЧАСТ II В: НАЧИН НА ПРОИЗВОДСТВО

1. Производствена рецепта (за партида с типична големина).
2. Производствени процеси (включително контрола в процеса на производството и схематично представяне на последователността на процеса). Когато процесът на производството е такъв, че лекарственото вещество не се изолира, трябва да се даде определение на "лекарствено вещество/вещества" и "краен продукт" и в тази част (II В) да бъде представено подборно само производството на крайния продукт (готовата лекарствена форма).
3. Валидиране на процесите. Особено необходимо е, когато се използва нестандартен начин на производство или на етапите на процеса, които са критични за качеството на крайния продукт. Трябва да се представят данни, доказващи, че производственият процес при използване на материали с посоченото качество и описаното оборудване осигуряват постоянно производство на продукт с необходимото качество.

ЧАСТ II С: ПРОИЗВОДСТВО И КОНТРОЛ НА ИЗХОДНИТЕ МАТЕРИАЛИ

Като изходни материали се разглеждат всички вещества, използвани при производството, вкл. всички съставки на лекарствения продукт, опаковката (ако е необходимо) и изходни материали, като микроорганизми, тъкани от растителен или животински произход, клетки или течности (вкл. кръв) от човешки или животински произход и биотехнологични клетъчни конструкции. Произходът на изходните материали трябва да е описан и документиран. Описанието на изходните материали трябва да обхваща начина на производство, пречистване и инактивиране, както и валидирането им и контрола в процеса на производство, чрез който се осигуряват качеството, безопасността и постоянството на качеството на крайния продукт. Когато се използват изходни материали от животински/човешки произход, в документацията трябва да са описани мерките за осигуряване на липсата на потенциални причинители на заболявания. При производство на продукти, получени от човешка плазма, трябва да се представят определените сборни плазми, което позволява проследяване на произхода и резултатите от контролните изследвания на дарителите и дарената кръв/плазма. Производството на ваксини трябва да се основава на система от посевни серии/клетъчни банки, освен ако това не е възможно. Трябва да бъде представен пълен списък на използваните материали, свързани с риск от предаване на причинители на животински спонгиформени енцефалопатии съгласно определението, дадено в съответната монография на Европейската фармакопея и документация за мерките за предотвратяване на предаването на такива причинители заедно с оценка на безопасността (пълни данни се представят в раздел II V). При всяка промяна на източника или начина на производство на такъв изходен материал се представя нова документация относно свързания с промяната риск. За подновяване на разрешението за употреба се представят актуализирани данни в това отношение.

1. ЛЕКАРСТВЕНИ ВЕЩЕСТВА:

1.1. Спецификации и рутинни изпитвания: - определение на производствена партида; - описание и характеристики; - изпитвания за идентичност; - изпитвания за чистота (вкл. граници за идентифицирани и неидентифицирани примеси - поотделно и общо, примеси, произлизащи от клетката-продуцент и от производствения процес, микроорганизми и пирогени и/или ендотоксини); - други изпитвания; - количествено определяне и/или активност (вкл. специфична активност) с граници и граници на доверителния интервал. Когато фармакопейната монография не е достатъчна за осигуряване на качеството на изходните вещества, ИАЛ може да изиска от производителя подходяща спецификация.
1.2. Номенклатура - международно непатентно име (INN), фармакопейно име с посочване на фармакопеята, общоприето име или химическо описание, национално одобрено име, друго име и/или лабораторен код, номер на производствения щам.
1.3. Генетично разработване:
1.3.1. Изходни материали: - използван ген: име, произход, изолиране, строеж, последователност и обосноваване на избора; - описание на изходните щам или клетъчна линия: име, произход, история, характеристики за идентифициране, потенциални микробни и/или вирусни замърсители.
1.3.2. Създаване на щама-продуцент или клетъчната линия продуцент: вектор за експресия, начин на въвеждането му в производствения щам/линия, данни за въвеждането и клонирането.
1.3.3. Описание, характеристика и биологични свойства на щама продуцент (или клетъчната линия продуцент).
1.3.4. Генетична стабилност при съхранение на клетъчната банка и по време на производството, вкл. стабилност до и над нормалния брой удвоявания на популацията или брой поколения, който ще се използва при производството.
1.4. Система на клетъчната банка/посевни серии (първична и работни) - начин на производство, големина, условия на съхранение, рутинни изпитвания и контрол в процеса на производство, начин на производство за всички бъдещи работни клетъчни банки/посевни серии заедно с контролните изпитвания и критерии за приемане.
1.5. Документация за плазмата (Plasma master file) при продукти, получени от човешка плазма. Съдържанието на тази документация трябва да се актуализира един път годишно:
- система за осигуряване на качеството при събиране на кръв/плазма;
- центрове по трансфузионна хематология или плазмаферезни центрове;
- критерии за подбор/изключване на дарители на кръв/плазма;
- контролни изследвания на дарената кръв/плазма и сборна плазма;
- процедури за проследяване на плазмата;
- данни от епидемиологични проучвания за инфекциите, предавани по кръвен път;
- сакове за кръвовземане и съхранение на дарените единици кръв/плазма;
- съхранение и транспорт на плазмата;
- съответствие с монографии на Европейска фармакопея и други фармакопеи.
1.6. Производство:
1.6.1. Култивиране и получаване на сбор:
- име и адрес/и на производителя и местата на производство;
- определение на партида (вкл. данни за големина и смесване);
- схематично представяне на процеса с данни за брой субкултури, брой удвоявания на популацията, клетъчна концентрация, обеми, продължителност и температура на различните етапи на култивирането;
- кратко описание на оборудването и съоръженията (вкл. начини на почистване и стерилизация);
- състав, приготвяне, стерилизация, спецификации и съхранение на хранителните среди и други добавки; трябва да са посочени източниците на съставките;
- съхранение на междинните сборове;
- контрол в процеса на производство с критерии за приемане на всеки сбор;
- начин на производство на пилотните партиди (ако се различава от предлагания, вкл. по големина на партидите).
1.6.2. Пречистване:
- име и адрес/и на производителя и местата на производство;
- определение на партида (вкл. данни за големина и смесване);
- схематично представяне на процеса с данни за обеми, рН и температура на всеки етап;
- кратко описание на оборудването и съоръженията (вкл. начини на почистване и стерилизация);
- състав, приготвяне, стерилизация и спецификации на реагентите, буферите, елуентите и други химикали;
- условия на употреба на колоните, вкл. натоварване, добив, регенериране и съхранение, период на използване на всяка колона; - съхранение на междинните продукти (условия и продължителност);
- контрол в процеса на производство, включващ профили на елуиране, граници и критерии за избор и приемане на необходимите фракции при всеки хроматографски етап; - критерии за преработване на всеки етап на пречистване; - начин на пречистване на пилотните партиди (ако се различава от предлагания, вкл. по големина на партидите).
1.7. Характеристика:
- физично състояние;
- структурна формула (вкл. конформационни данни за макромолекули);
- молекулна формула, относителна молекулна маса;
- изоелектрична точка;
- структурно доказване на лекарственото вещество/вещества (вкл. сравнение със стандартно вещество/препарат, ако съществува);
- посттранслационни модификации;
- биологични, имунологични и физико-химични характеристики;
- изразяване на количеството и дефиниция на използваните единици.
1.8. Аналитично разработване:
- валидиране на методите, използвани по време на разработването;
- валидиране и обосноваване на избора на рутинните изпитвания;
- характеристика на стандартното вещество/препарата за сравнение.
1.9. Валидиране на процесите:
- валидиране на производствения процес и данни за постоянството на добива и за чистотата и качеството на лекарственото вещество/вещества;
- където е необходимо, отстраняването на примесите в процеса на пречистване трябва да бъде доказано чрез опити за пречистване след добавяне на съответните примеси; ако част от изпитванията за примеси не е необходимо да се извършват на всяка партида, това трябва да е обосновано;
- периодът на използване на колоните за пречистване трябва да е подкрепен с експериментални данни по отношение на профила на примесите;
- подходящи данни за стабилност на междинните продукти, ако се предвижда съхранението им преди по-нататъшната обработка; - ако се допуска преработване
- пълно валидиране на всеки предлаган етап.
1.10. Примеси:
- аналитични методики за изпитване с граници на откриване;
- потенциални примеси, произлизащи от системата за експресия;
- вещества с възможни структурни отклонения, възникващи на етап транскрипция, транслация или след транслацията;
- потенциални примеси, произлизащи от производството и пречистването, вкл. добавки, вещества, които се отделят от колоните, и продукти, получени в резултат на разграждане или агрегация на лекарственото вещество/вещества;
- постоянство в профила на примесите при партидите, предназначени за пазара, и тези, използвани при предклиничните и клиничните изпитвания.
1.11. Анализ на партиди:
- пълен списък на партидите, цитирани в досието, с големина, произход и употреба (вкл. използваните при предклиничните и клиничните изпитвания);
- резултати от изпитванията на достатъчен брой последователни партиди с предлаганата производствена големина (вкл. подробни данни за постоянството на партидите - добив, чистота). В случай, че има неотговарящи на изискванията партиди, трябва да бъдат представени и резултатите от техния анализ; за всяка партида трябва да се представят и конкретно получените резултати, например числени стойности, хроматограми, снимки на гелове, пептидни карти и т.н.;
- стандартни вещества и стандартни препарати (произход, описание и когато е необходимо - резултати от анализ).

2. ПОМОЩНИ ВЕЩЕСТВА:

2.1. Спецификации и рутинни изпитвания:
2.1.1. Помощни вещества, описани във фармакопея.
2.1.2. Помощни вещества, неописани във фармакопея:
- характеристики;
- изпитвания за идентичност;
- изпитвания за чистота (включващи граници за идентифицирани и неидентифицирани примеси - поотделно и общо);