Чл. 1.
(1) С тази наредба се определят изискванията за Добра производствена практика (ДПП) при производството на ветеринарномедицински продукти (ВМП) съгласно приложението.
(2) Националната ветеринарномедицинска служба (НВМС) контролира съответствието на производството на ВМП с изискванията на тази наредба.

Чл. 2.
(1) Производителят на ВМП организира производствения процес в съответствие с изискванията за ДПП и спазва условията, при които е издаден лицензът за производство на ВМП.
(2) Внасянето на ВМП или на изходни материали за производство на ВМП се извършва съгласно раздел IV на ЗВД, като вносителят гарантира, че те са произведени при спазване на изискванията за ДПП, определени в наредбата, или най-малко еквивалентни на тези изисквания.
(3) Производителят осъвременява методите на производство и контрол в съответствие с научните достижения и с изискванията на ДПП.

Чл. 3.
(1) Производителят разработва и изпълнява ефективна система за осигуряване на качеството на ВМП, обезпечена с достатъчен брой персонал и с необходимата квалификация.
(2) Производителят определя в писмени длъжностни характеристики задълженията и отговорностите на ръководния и контролния персонал по прилагане и изпълнение на ДПП, както и на квалифицираното лице/лица по чл.353 ЗВД.
(3) Производителят определя йерархичните връзки между персонала в организационната схема.
(4) Организационната схема и длъжностните характеристики трябва да са в съответствие с правилника за вътрешния ред на предприятието.
(5) На персонала се дават достатъчно правомощия, за да изпълнява точно задълженията си.

Чл. 4.
(1) Производителят осигурява провеждането на първоначално и последващо периодично обучение на персонала, което включва теория и прилагане на принципите на системата за осигуряване на качеството и ДПП.
(2) Производителят разработва хигиенни програми, съобразени с производствените процеси, и извършва периодичен контрол върху изпълнението им. Програмите включват изисквания към личната хигиена, работното облекло и здравословното състояние на персонала.

Чл. 5.
(1) Помещенията и производственото оборудване се проектират, конструират и поддържат така, че да:
1. отговарят на планираните производствени операции;
2. се намали максимално рискът от допускане на грешки;
3. се осигури възможност за ефективно почистване и поддръжка с цел избягване на замърсяване, кръстосано замърсяване и други неблагоприятни въздействия върху качеството на ВМП.
(2) Производителят определя критичните точки в помещенията и оборудването, свързани с производствения процес, които могат да повлияят върху качеството, и осигурява тяхното валидиране.

Чл. 6.
(1) Производителят разработва система за документиране на производствените процеси на базата на технологични регламенти, спецификации, стандартни оперативни процедури, производствени рецепти, инструкции, процедури и протоколи.
(2) Документите по ал.1 се водят ясно и четливо и осигуряват възможност за проследяване на всички етапи от производство на всяка партида ВМП.
(3) Партидната документация се съхранява най-малко една година след изтичане на срока на годност на партидата или най-малко пет години след пускането й на пазара в зависимост от това кой срок е по-дълъг.
(4) Производителят предоставя документацията по ал. 1 и 3 на контролните органи на НВМС при поискване.

Чл. 7.
(1) При използване на електронни, фотографски или други системи за съхранение на данни вместо писмена документация производителят е длъжен чрез изпитване на системите да потвърди сигурността за съхраняване на данните за съответния период.
(2) Системата за електронно съхранение на данни трябва да:
1. е защитена срещу загуби или повреждане (дублиране или поправки и трансфер в друга система за съхранение) на данните;
2. може лесно да предостави наличните данни в подходяща форма.

Чл. 8.
(1) Производствените процеси се осъществяват съгласно предварително утвърдените от производителя инструкции за работа и стандартни оперативни процедури (СОП) в съответствие с ДПП.
(2) Производителят осигурява:
1. подходящи и достатъчни ресурси и условия за провеждане на контрол върху производствения процес;
2. технически и/или организационни мерки за избягване на кръстосаното замърсяване и смесване, определени в инструкциите по ал. 1;
3. валидиране за всяко ново производство или съществена промяна в производствения процес;
4. редовно валидиране на критичните фази от производствения процес.

Чл. 9.
(1) Производителят създава и поддържа отдел за контрол на качеството, който е независим от производството и се ръководи от лице, което отговаря на изискванията по чл.344, ал. 2 ЗВД.
(2) Отделът по ал. 1 разполага с една или повече контролни лаборатории с подходящ персонал и оборудване за изпълнение на необходимите изпитвания на изходните суровини, опаковъчните материали, междинните продукти и крайните ВМП.
(3) Изпитванията по ал. 2 могат да се извършват и във външни лаборатории, независими от производителя, при спазване изскванията по чл. 12.

Чл. 10. При изпитване на крайния ВМП отделът за контрол на качеството взема под внимание резултатите от контрола в процеса на производството и съответствието им с досието на лиценза за употреба на ВМП.

Чл. 11.
(1) Мострите от всяка партида краен ВМП се съхраняват в определено за целта помещение при условия, посочени от производителя, най-малко три години след изтичане срока им на годност.
(2) Мострите от използваните изходни суровини (различни от разтворители, газове и вода) се съхраняват най-малко три години след пускане на ВМП на пазара. Този период може да бъде съкратен, ако тяхната стабилност, посочена в досието на лиценза за употреба на ВМП, е по-кратка.
(3) Производителят на ВМП и НВМС могат да договорят условия, различни от посочените в ал. 1 и 2, за съхранение на мостри, ако ВМП се произвежда по индивидуална поръчка и/или в малко количество или е възможно да възникнат проблеми по време на съхранението им.
(4) Мострите по ал. 1 - 3 се предоставят при поискване от контролните органи на НВМС.

Чл. 12.
(1) Когато някоя от производствените операции или аналитични изпитвания се извършват по договор, страните определят отговорностите на всяка от тях, като изрично се посочва, че изпълнителят трябва да спазва изискванията на ДПП при производството на ВМП, както и начинът, по който квалифицираното лице ще осъществява своите задължения.
(2) Договорът между възложителя и изпълнителя е в писмена форма.
(3) Копие от договора за производство и/или анализ на ВМП по ал. 1 се прилага към заявлението за издаване на лиценз за производство на ВМП или към заявлението за промени в лиценза за производство на ВМП.
(4) Изпълнителят по договора няма право да договаря с трета страна изпълнението на задълженията, които са му възложени с договора по ал. 1, без изричното писмено съгласие на възложителя, за което е длъжен да уведоми НВМС.
(5) Изпълнителят спазва изискванията на ДПП при производството на ВМП и осигурява достъп на контролните органи на НВМС за проверка.

Чл. 13.
(1) Производителят създава система за документиране на получените сигнали за отклонения в качеството на ВМП. Всеки сигнал, свързан с отклонение в качеството на ВМП, се документира и разследва от производителя.
(2) Производителят информира писмено НВМС за всяко отклонение в качеството на ВМП в срок до 15 дни от установяването му.
(3) При изнасяне на ВМП в трета страна производителят незабавно информира компетентните органи на страната вносител в случаи на констатирано отклонение в качеството на ВМП.
(4) Производителят създава система за блокиране и изтегляне от търговската мрежа на ВМП, показали отклонения в качеството съгласно чл.354, ал. 3 ЗВД.

Чл. 14.
(1) Производителят на ВМП организира провеждането на непрекъснат контрол на производствения процес съгласно изискванията на ДПП и извършва промени при необходимост.
(2) Протоколите от всяка вътрешна инспекция и предписанията се съхраняват и при поискване се предоставят на контролните органи на НВМС.

Допълнителни разпоредби

§ 1. По смисъла на тази наредба:
1. "Биогенератор" е затворена система, в която биологичните агенти се поставят заедно с други материали с цел да се осигури тяхното възпроизводство или продукцията на други субстанции чрез взаимодействие с други материали. Биогенераторите са свързани с устройства за регулиране, контрол, свързване, както и такива за добавяне и изтегляне на материали.
2. "Биологични агенти" са микроорганизми, включително и генетично модифицирани, клетъчни култури и ендопаразити, независимо дали са патогенни или не.
3. "Валидиране" са документирани дейности с цел доказване в съответствие с принципите на ДПП, че една процедура, процес, оборудване, материал, дейност или система действително води до очакваните резултати.
4. "Вторично ограничаване влиянието" е система за ограничаване влиянието, която предотвратява попадането на биологичните агенти в околната среда или друга работна зона. Това включва оборудване на помещения със специално конструирана за целта климатична инсталация, наличието на въздушни шлюзове и/или стерилизатори, през които да преминават материалите. В много случаи това може да е като допълнение към първичното ограничаване влиянието.
5. "Въздушен шлюз" е затворено пространство с две или повече врати, разположено между две или повече помещения с различен клас чистота с цел да се контролира въздушният поток между тези помещения, когато трябва да се влезе в тях. Въздушният шлюз се конструира по начин, който позволява да се използва от хора или за вещества и материали.
6. "Възстановяване" е добавяне на цяла или част от предишна партида с изискваното качество към друга партида на определен етап от производството.
7. "Добра производствена практика" е част от системата за осигуряване на качеството, която гарантира, че ВМП се произвежда и контролира в съответствие с утвърдените стандарти за качество, съобразно предназначението му и в съответствие с документацията на лиценза за употреба.
8. "Добра лабораторна практика" е система от правила, която обхваща условията, при които се планират, организират, извършват, контролират, документират и докладват лабораторните изследвания. Резултатите, получени при спазване на принципите на Добрата лабораторна практика, са пълни, възпроизводими, сравними и с високо качество.
9. "Затворена зона" е зона, конструирана и поддържана по определен начин и оборудвана с подходящи климатични инсталации и филтри, така че да предотвратява замърсяването на външната околна среда с биологични агенти, намиращи се в нея.
10. "Изходен материал" е всяка субстанция с определено качество, използвана при производството на лекарствени ВМП, с изключение на опаковъчните материали.
11. "Калибриране" е поредица от действия, които се извършват при точно определени условия, за да се установи съотношението между стойностите, които показва даден инструмент или измервателна апаратура, и съответните стойности на стандарта образец.
12. "Карантина" е състояние на изходни или опаковъчни материали, междинни, насипни или крайни ВМП, изолирани физически или по друг подходящ начин, до получаване на решение за тяхното освобождаване, отказване или преработване.
13. "Квалифицирано лице" е лице, отговорно за освобождаване на всяка партида от крайния ВМП за продажба и което гарантира, че партидата ВМП е произведена и проконтролирана в съответствие с изискванията на лиценза за употреба на ВМП съгласно чл.353 ЗВД.
14. "Клетъчна банка" е система, чрез която последователни партиди от определен ВМП са произведени от клетъчна култура, получена от една и съща основна клетъчна банка, цялостно характеризирана за идентичност. Определен брой контейнери от същата основна клетъчна банка се използват за изготвянето на работни клетъчни банки. Системата клетъчна банка се валидира за ниво на преминаване или брой дублиращи се популации над това, което е постигнато по време на обикновеното производство.
15. "Клетъчна култура" е резултатът от култивиране на клетки in vitro, изолирани от многоклетъчни организми.
16. "Компютъризирана система" е система, включваща приемането на данни, електронната им обработка и представянето на информация.
17. "Контролирана зона" е зона, конструирана и поддържана по начин, при който са взети мерки за контрол на внасяне на евентуално замърсяване (климатична инсталация за осигуряване на клас Д) и инцидентно освобождаване на живи организми. Нивото на упражнявания контрол зависи от природата на организмите, които се използват в процеса. Като минимум зоната да се поддържа при отрицателно въздушно налягане спрямо непосредствената околна среда, така че да позволява ефикасно отстраняване дори и на минимални количества въздушни замърсители.
18. "Контрол в процеса на производството" е извършваният контрол по време на производството с цел наблюдение и ако е необходимо, регулиране на процеса за осигуряване съответствието на ВМП с неговата спецификация. Контролът на околната среда и на оборудването е част от контрола в процеса на производството.
19. "Контрол на качеството" е тази част от добрата производствена практика, която чрез вземането на проби, спецификациите и изследванията, включително и с организацията, документирането и процедурите, гарантира, че са проведени в действителност всички необходими изследвания и партидата ВМП няма да бъде освободена за продажба без необходимото качество.
20. "Кръстосано замърсяване" е замърсяване на материал или ВМП с друг материал или ВМП.
21. "Краен ВМП" е всеки лекарствен ВМП, преминал през всички етапи на производствения процес, включително опаковането и етикетирането.
22. "Междинен продукт" е всеки лекарствен ВМП, който не е преминал през всички етапи на производствения процес, включително опаковането и етикетирането.
23. "Неопакован (насипен) ВМП" е ВМП, който е преминал през всички етапи на производствения процес с изключение на опаковането.
24. "Опаковане" са всички операции, включващи пълненето и етикетирането, на които се подлага насипният и неопакован ВМП, за да стане краен ВМП.
25. "Опаковъчен материал" са всички материали, използвани при опаковането на лекарствения ВМП, с изключение на тези, които се използват за товарене и транспортиране.
26. "Осигуряване на качеството" е широкообхватна концепция, която обхваща всички въпроси, които поотделно или заедно оказват влияние върху качеството на ВМП. То е сбор от всички организационни мерки, чието изпълнение гарантира, че ВМП притежава необходимото качество, съответстващо на неговата употреба и предназначение. Осигуряване на качеството включва в себе си ДПП и всички външни фактори, които са извън обхвата на тази наредба.
27. "Основна клетъчна банка" е култура от клетки, цялостно характеризирана, разпределена в контейнери чрез едноактна операция по начин, който осигурява еднаквост, и се съхранява при условия, осигуряващи стабилността. Основната клетъчна банка обикновено се съхранява при температура -70 °С или по-ниска.
28. "Основен щам" е култура от микроорганизми от единичен източник, посята в контейнери чрез еднократна операция по начин, който осигурява еднаквостта, стабилността и предотвратява замърсяването.
29. "Партида (серия)" е определено количество от изходен материал, опаковъчен материал или ВМП, произведен в един производствен процес или серия от процеси и характеризиращ се със своята хомогенност. Контролът на крайния ВМП, партида от лекарствен ВМП, обхваща всички единици на фармацевтичната форма, които са произведени от едно и също първоначално количество изходен материал и са претърпели серия от производствени операции или една стерилизационна операция, или в случаите на непрекъснато производство всички единици, които са произведени за точно определен период от време.
30. "Партиден (сериен номер)" е отличителна комбинация от цифри и/или букви, която специфично идентифицира партидата.
31. "Преработване" е обработване отново на цяла или част от партида на ВМП, неотговарящ на някои изисквания за качество на определен етап от производствения процес, за да може чрез една или повече допълнителни операции ВМП да отговори на тези изисквания.
32. "Производство" са всички операции, включени при изготвянето на ВМП - доставяне на материали и ВМП, производство, качествен контрол, съхранение и освобождаване на крайния ВМП.
33. "Производител" е притежателят на лиценз за производство на ВМП, извършващ поне един етап от производствения процес.
34. "Производствени операции" са всички операции, включени в изготвянето на ВМП - от получаването на материалите, през тяхното обработване и опаковане до получаването на крайния ВМП.
35. "Процедури" са описания на операциите, които трябва да бъдат извършени, предпазните мерки, които трябва да бъдат взети, както и действията, които трябва да бъдат приложени директно или индиректно при производството на ВМП.
36. "По време на почивка" е състояние, когато цялата инсталация е комплектована и производственото оборудване е включено, но персоналът е извън работните зони.
37. "По време на работа" е състояние, когато цялата инсталация функционира в работен режим с определения за зоната брой работещ персонал.
38. "Първично ограничаване влиянието" е система за ограничаване влиянието, която предотвратява напускането на биологичните агенти от непосредственото работно пространство. Това включва използването на затворени контейнери или безопасни биологични пространства заедно с оперативните процедури по сигурността.
39. "Работна клетъчна банка" е култура от клетки, получени от основната клетъчна банка, и предназначена за изготвяне на производствени клетъчни култури. Работната клетъчна банка обикновено се съхранява при температура -70 °С или по-ниска.
40. "Работен щам" е култура от микроорганизми, получена от един основен щам и предназначена за употреба в производството. Работният щам се посява в контейнери и се съхранява при условията, при които се съхранява основният щам.
41. "Система от щамове" е система, която позволява да се получат партиди от определен ВМП от един и същ основен щам чрез определен брой пасажи. За редовно производство работният щам се получава от основния щам. Крайният ВМП се получава от работния щам, който не е преминал повече пасажи на основния щам от ваксината, както е показано по време на клиничните изпитвания, с оглед запазване безопасността и ефикасността на ВМП. Историята на произхода и пасажите на работния щам са документирани.
42. "Стерилност" е отсъствие на живи организми. Условията, при които се провежда тестът за стерилност, са посочени в Европейската фармакопея.
43. "SPF - Specific-Patogen-Free животни" са опитни животни, свободни от патогенни агенти (SPF) или от всякакъв вид микроорганизми, включително и от нормалната чревна флора (гнотобиотични животни).
44. "Спецификация" е подробно описание на изискванията, на които трябва да отговарят ВМП или материалите, получени или използвани по време на производството, и служи за основа за оценка качеството на ВМП.
45. "Стандартна оперативна процедура" е утвърдена процедура в писмена форма за изпълнението на операции от по-общ характер, кaтo поддържане, почистване и работа със съоръжения, почистване на помещения, вземане на проби и контрол на околната среда. Някои процедури могат да се използват като допълнения към регламента за производство и производствената документация на партидата.
46. "Съгласуване" е сравняване на количество ВМП, което се предполага, че ще се произведе, с действително произведеното или използваното количество ВМП или материал, вземайки под внимание приетите отклонения.
47. "Течни газове" са газове, които при нормална температура на пълнене и налягане се намират под формата на течност в цилиндъра.
48. "Чиста площ" е площ с контролирана околна среда по отношение на механично и микробно замърсяване, конструирана и използвана по начин, който позволява да се намали въвеждането, размножаването и задържането на замърсителите в същата зона.
49. "Чиста и затворена зона" е зона, конструирана и поддържана по начин, който позволява да се достигнат изискванията за чистота и достъп.
50. "Цилиндър" е контейнер, конструиран да съдържа газ при високо налягане.

§ 2. Тази наредба въвежда Директива на Съвета 91/412/ЕС, определяща принципите за Добрата производствена практика при производството на ветеринарномедицински продукти.

Заключителни разпоредби

§ 3. Наредбата се издава на основание чл.346, ал. 1 ЗВД и отменя Наредба № 38 от 2002 г. за изискванията за Добра производствена практика при производството на ветеринарномедицински препарати (ДВ, бр. 102 от 2002 г.).

§ 4. Наредбата влиза в сила от деня на обнародването й в "Държавен вестник".

§ 5. Изпълнението на наредбата се възлага на генералния директор на НВМС.

Приложение
към чл. 1

Изисквания за Добра производствена практика при производството на ветеринарномедицински продукти

Глава първа
ОБЩИ ИЗИСКВАНИЯ

Раздел I
Управление на качеството

I. Общи положения

1. Притежателят на лиценз за производство на ветеринарномедицински продукти (ВМП) ги произвежда така, че да са в съответствие с документацията на лиценза им за употреба, да не излагат животните, за които са предназначени, и потребителите на риск, произтичащ от недостатъчна безопасност, качество или ефикасност. Постигането на тази цел (свързана с качеството) е отговорност на ръководния персонал на производственото предприятие и изисква участието на служителите от всички нива в производството, както и на доставчиците и дистрибуторите. Производителят разработва подробна система за осигуряване на качеството, която включва изискванията за ДПП, контрола на качеството на ВМП, и стриктно следи за нейното прилагане. Системата се документира и периодично се контролира нейната ефективност. Всички елементи на системата за осигуряване на качеството трябва да разполагат с достатъчен брой компетентен персонал, както и с подходящи и достатъчни помещения и оборудване. Притежателят на лиценз за производство и квалифицираните лица имат отговорности, които произтичат от действащото в страната законодателство: ЗВД и нормативните актове по прилагането му.
2. Основните концепции за осигуряване на качеството, изискванията за ДПП и контрол на качеството са взаимно свързани. Тук те са описани така, че да се подчертае тяхната взаимна връзка и изключителната им важност при производството и контрола на ВМП.

II. Осигуряване на качеството

1. Осигуряването на качеството е широкообхватна концепция, която се отнася до всички въпроси, имащи поотделно или заедно влияние върху качеството на ВМП. Осигуряването на качеството обхваща всички организационни мерки с цел да се гарантира, че ВМП притежават необходимото качество, съответстващо на употребата им, за която са предназначени. В този смисъл осигуряването на качеството включва както ДПП, така и всички фактори, намиращи се извън обсега на това приложение.
2. Системата за осигуряване на качеството при производството на ВМП трябва да гарантира, че:
a) ветеринарномедицинският продукт е разработен и внедрен по начин, съобразен с изискванията за ДПП и Добрата лабораторна практика (ДЛП);
б) производствените и контролните операции са точно определени в писмена форма и съответстват на изискванията за ДПП;
в) отговорностите на ръководния персонал са ясни и конкретни;
г) са изпълнени всички мерки по контрола при производството, доставката и употребата на изходни суровини и опаковъчни материали, съгласно спецификацията;
д) извършени са всички необходими контролни изпитвания на междинните ВМП, както и валидиране по време на производството;
е) крайният ВМП е произведен и проверен в съответствие с утвърдените писмени процедури;
ж) ветеринарномедицинският продукт не се доставя или продава преди квалифицираното лице да е удостоверило, че всяка партида е произведена и контролирана в съответствие с документацията на лиценза за употреба и всички други утвърдени нормативни изисквания, свързани с производството, контрола и освобождаването на ВМП;
з) съществува задоволителна система от мерки, която гарантира, че при правилно съхранение, дистрибуция и последващо движение в рамките на определения срок на годност, качеството на ВМП се запазва;
и) има утвърдена процедура и практика за извършване на вътрешна инспекция (одит), чрез която се оценява ефективността и приложимостта на системата за осигуряване на качеството.

III. Добра производствена практика

1. Добрата производствена практика е тази част от системата за осигуряване на качеството, която гарантира, че ВМП се произвежда и контролира в съответствие с утвърдените стандарти за качество, според неговото предназначение, и в съответствие със спецификацията и лиценза за употреба. ДПП се отнася както за производството, така и за контрола на качеството.
2. Основни принципи на ДПП:
а) всички производствени процеси да са точно дефинирани като периодично се преразглеждат с оглед на натрупания опит за осигуряване производството на ВМП с постоянно качество и в съответствие с утвърдената спецификация;
б) критичните етапи в производствения процес, както и наложилите се значителни промени в него се валидират;
в) осигуряване на всички необходими условия за прилагане на ДПП, което включва:
- персонал с подходяща квалификация и опит;
- подходящи производствени помещения с необходимата площ;
- подходящо оборудване и поддръжката му;
- изходни материали, опаковки и етикети според изискванията по спецификация;
- утвърдени писмени стандартно оперативни процедури и писмени инструкции;
- подходящи и достатъчни складови площи и транспорт;
г) инструкциите и процедурите да са написани ясно и недвусмислено и приложими към конкретните условия;
д) операторите да са обучени да извършват правилно операциите;
е) данните от производствения процес се вписват на ръка и/или чрез записващи устройства, като с тях се удостоверяват осъществените производствени и контролни дейности; документацията доказва, че утвърдените инструкции и процедури за всички етапи от производствения процес са изпълнени, количеството и качеството на ВМП е според очакванията, като всички значителни отклонения се описват подробно и се търси причината за тях;
ж) производствената документацията трябва да дава възможност за пълното проследяване на производствения процес на съответната партида ВМП; партидната документация се съхранява най-малко една година след изтичане на срока на годност на партидата;
з) при продажба ВМП се съхранява и отпуска според специфичните изисквания за продукта, за да бъдат сведени до минимум рисковете за отклонения в качеството му;
и) изготвя се система за блокиране и изтегляне от пазара и от дистрибуторската мрежа на партиди ВМП, показали несъответствие с изискванията за качество;
к) постъпилите оплаквания за партиди ВМП се проучват, причините за отклонения в качествените показатели се проверяват и се предприемат мерки за предотвратяване на повторното им появяване.

IV. Контрол на качеството

1. Контролът на качеството (КК) е тази част от ДПП, която се отнася до вземане на проби, спецификации и тестване (изпитване), а също така организацията, документацията и процедурите по освобождаването на ВМП, което гарантира, че всички необходими изпитвания са действително извършени и резултатите от тях са в съответствие с утвърдените спецификации. С тези процедури се гарантира, че са проведени всички необходими изпитвания на изходните суровини и материали, междинните и крайните ВМП и резултатите от тях са в съответствие със спецификациите и лиценза за употреба.
2. Основните изисквания към КК са:
а) наличие на подходящи условия, обучен персонал и утвърдени процедури за: взимане на проби, изследване на изходните материали (суровини), опаковъчните материали, междинните, насипните ВМП, както и крайните ВМП и където е необходимо, за опазване на околната среда, съгласно изискванията на ДПП;
б) пробите от изходните суровини, опаковъчните материали, междинните и насипнитe ВМП, както и от готовите ВМП се вземат по методи, утвърдени от звеното по КК;
в) валидиране на методите;
г) протоколите се изработват ръчно и/или от записващи прибори, които показват, че всички необходими процедури за вземане, инспектиране и изследване са действително извършени, като всички отклонения се описват пълно и се проучват;
д) крайните ВМП да съдържат активни субстанции с нужната чистота, като качественият и количественият им състав, опаковката и в листовката за употреба да са в съответствие с лиценза за употреба;
е) контролните проверки и резултатите от изпитванията на изходните материали, междинните и насипните ВМП за съответствие с утвърдените спецификации се документират; оценката на крайния ВМП включва преглед на съответната производствена документация и разглеждане на евентуални отклонения от утвърдените процедури;
ж) пускане или разпространение на партида ВМП на пазара става само след като квалифицираното лице удостовери, че тя е в съответствие с лиценза за употреба и утвърдените спецификации;
з) съхраняване на мостри в достатъчно количество както от изходните суровини и материали, така и от готовата партида ВМП, които позволяват по-нататъшни и/или допълнителни изследвания, ако се наложат такива; мострите се съхраняват в крайната им опаковка, освен ако не се произвеждат в изключително големи разфасовки.

Раздел II
Персонал

I. Общи положения

1. Създаването и поддържането на задоволителна система за осигуряване на качеството и правилното производство на ВМП зависят от персонала. По тази причина производителят трябва да разполага с достатъчен брой персонал с необходимата квалификация и практически опит, който да изпълнява всички задачи, за които е отговорен. Личните отговорности трябва да са точно определени в писмена форма и да бъдат ясни и разбираеми за всеки изпълнител. Целият персонал трябва да е запознат с принципите на ДПП и да получава начално и последващо обучение, включително и инструкции за лична хигиена и хигиена при производството на ВМП.
2. Отговорностите, с които е натоварено едно длъжностно лице, не трябва да са толкова многобройни, че да представляват риск за качеството.
3. Производителят разработва организационна схема, която показва субординацията между отделите. Лицата на отговорни длъжности да имат конкретни задължения, посочени в писмени длъжностни характеристики, и съответно да са оторизирани да носят тези отговорности. Техните задължения могат да бъдат възлагани на заместници с необходимата квалификация. Не трябва да има празнини или припокриване на отговорности по отношение прилагането на ДПП.

II. Ръководен персонал

1. Ръководният персонал включва ръководителя на производство, ръководителя на контрола на качеството и/или квалифицираното лице/а по смисъла на чл.353 ЗВД. Ръководителите на производството и на контрола на качеството трябва да са напълно независими един от друг.
2. Квалифицираното лице има следните задължения:
а) за ВМП, произведени на територията на Европейския съюз - да гарантира, че всяка една партида е произведена и контролирана в съответствие с условията на лиценза за употреба на ВМП и на ЗВД;
б) за ВМП, произведени извън Европейския съюз - да гарантира, че всяка внесена в страната партида е изследвана и контролирана в страната вносител и е произведена в съответствие с условията на лиценза за употреба на ВМП и на ЗВД;
в) преди пускане на пазара на партида ВМП трябва да впише в регистър или друг аналогичен документ, че при производството на тази партида ВМП са изпълнени всички условия на лиценза за употреба и на лиценза за производство; отговорният за тези задължения персонал трябва да бъде запознат с условията на издадените лицензи за употреба и производство, които постоянно са на разположение на притежателя на лиценза за производство; тези отговорности могат да бъдат делегирани на друго лице, ако неговата квалификация е в съответствие с чл.353 ЗВД.
3. Ръководителят на производството има следните задължения:
а) да осигурява производството и съхранението на ВМП в съответствие с утвърдената документация така, че крайният ВМП да отговаря на определеното качество;
б) да одобрява инструкциите, които се отнасят до производствените операции, и да осигурява тяхното точно прилагане;
в) да възлага на определено лице оценяването и подписването на производствената документация на партидата ВМП, преди да бъде изпратена в отдела за контрол на качеството;
г) да проверява поддръжката на условията на производство, помещенията и оборудването;
д) да осигури извършването на определените валидации;
е) да осигури провеждането на начално и последващо обучение на персонала от неговия отдел в съответствие с нуждите.
4. Ръководителят на контрол на качеството има следните задължения:
а) одобрява или отхвърля по своя преценка изходните и опаковъчните материали, междинните, насипните и крайните ВМП;
б) оценява партидната документация;
в) осигурява извършването на всички необходими изследвания;
г) одобрява спецификациите, инструкциите за вземане на проби, методите за изследване и други процедури, свързани с контрола на качеството;
д) одобрява и контролира договорите за лабораторни анализи;
е) проверява поддръжката в отдела, помещенията и оборудването;
ж) осигурява извършването на всички необходими валидации;
з) осигурява провеждането на начално и последващо обучение на персонала от неговия отдел в съответствие с нуждите.
5. Другите задължения на отдела за контрол на качеството са обобщени в раздел VI.
6. Ръководителите на отделите за производство и контрол на качеството имат някои общи отговорности, свързани с качеството:
а) одобряване на писмените процедури или други документи, предложени за изменение;
б) наблюдение и контрол на производствената среда;
в) хигиена на предприятието;
г) процесите на валидация;
д) обучение;
е) одобряване и контролиране на доставчиците на материали;
ж) одобряване и контролиране на договорите с производители;
з) определяне и контролиране на условията за съхранение на материалите и ВМП;
и) съхраняване на партидната документация;
к) контрол в съответствие с изискванията за ДПП;
л) инспектиране, проучване и вземане на проби в съответствие с утвърдените процедури за контрол на факторите, които могат да окажат влияние върху качеството на ВМП.

III. Обучение

1. Производителят осигурява обучение за целия персонал, който има задължения в производствените зони или в контролните лаборатории (включително техническия персонал, персонала по поддръжката и хигиената), и на персонала, чиито дейности могат да въздействат върху качеството на ВМП.
2. Новопостъпилите на работа се обучават на теория и практика относно изискванията на ДПП и получават подробни инструкции за точното изпълнение на възложените им задължения. Провежда се последващо обучение, като неговата практическа ефективност периодично се оценява. Програмите за обучение се одобряват от ръководителя на отдела за производство или от ръководителя на отдела за контрол на качеството. За проведеното обучение се изготвят протоколи, които се съхраняват.
3. Персоналът, който работи в зони, които са рискови по отношение на замърсяването, като чисти зони или зони с високоактивни, токсични, инфекциозни или нестабилни материали, подлежи на специално обучение.
4. Посетители или необучен персонал е за предпочитане да не се допускат в производствените зони и в зоните за контрол на качеството. Ако това не може да се избегне, те трябва да получат предварително указания относно хигиенните изисквания и определено за целта предпазно облекло. Посетителите се придружават от човек от персонала, който внимателно следи действията им.
5. Системата за осигуряване на качеството и всички мерки за нейното подобряване и прилагане трябва да бъдат правилно разбрани и дискутирани по време на всички семинари за обучение.

IV.Хигиенни мерки

1. В зависимост от характера на производството се разработват и изпълняват подробни хигиенни програми, които периодично се обновяват и адаптират към нуждите на предприятието. Те трябва да включват процедури относно здравословното състояние, личната хигиена и предпазното облекло на персонала. Тези процедури трябва да бъдат правилно разбрани и стриктно спазвани от целия персонал, който има задължения в производствените зони или в зоните за контрол на качеството. Хигиенните програми трябва да бъдат подкрепяни от ръководството и широко дискутирани през време на обученията.
2. При назначаване на персонала се прави медицински преглед. Отговорност на производителя е изготвянето на инструкции относно изискванията за здравословното състояние на персонала, който има отношение към качеството на ВМП. След първоначалния преглед, когато е необходимо, се извършват периодични прегледи във връзка с работния процес и личното здраве.
3. Не се допуска в зоните за производството на ВМП присъствието на болен от инфекциозно заболяване или с открити рани по тялото.
4. Всеки, който влиза в производствената зона, трябва да носи защитно облекло, съобразено с производствените операции, които се извършват там.
5. Не се допуска хранене, пиене, дъвчене на дъвки или пушене, както и съхранение на храна, напитки, цигари или лични лекарствени продукти в производствените и складовите помещения. Строго са забранени всички дейности в производствените зони или в друга зона, които нарушават хигиенните норми и могат да окажат неблагоприятно влияние върху качеството на ВМП.
6. Избягва се прекият контакт между ръцете на оператора и неопакования ВМП, както и всяка част от оборудването, която влиза в контакт с ВМП.
7. Персоналът се инструктира за ползване на мивките и други приспособления за миене. 8. Всички специфични изисквания за производството на различните категории ВМП са описани в глава втора.

Раздел III
Помещения и оборудване

I. Общи положения

Помещенията и оборудването трябва да са разположени, проектирани, конструирани, приспособени и поддържани така, че да са подходящи за производствените операции, за които са предназначени. Тяхното проектиране и оборудване трябва да сведат до минимум риска от грешки, да позволява ефективно почистване и поддържане, недопускане на кръстосано замърсяване и да бъде възможно предотвратяването на всички неблагоприятни ефекти върху качеството на ВМП.

II. Помещения

1. Общи положения:
а) помещенията да са разположени в пространството, така че заедно с останалите мерки да предпазват производството и да сведат до минимум риска от замърсяване на материалите или ВМП;
б) ремонтните и поддържащите дейности на помещенията и оборудването да се извършват по подходящ начин, така че да не представляват опасност за качеството на ВМП; те трябва да бъдат почиствани, а при необходимост и дезинфекцирани в съответствие с подробни писмени процедури;
в) осветлението, температурата, влажността и вентилацията да са подходящи за съответното производство; да не влияят пряко или косвено на качеството на ВМП по време на тяхното производство и съхранение, както и на правилното функциониране на оборудването;
г) помещенията да са проектирани и оборудвани по начин, който да осигурява максимална защита срещу влизането на насекоми и животни;
д) да се предприемат мерки за недопускане влизането и преминаването през зоните за производство, съхранение и контрол на качеството на неупълномощен персонал и лица, които не работят в тях.
2. Производствени помещения:
а) за предотвратяване на кръстосано замърсяване се осигуряват самостоятелни помещения за производство на лекарствени продукти, които имат алергизиращо въздействие (например от групата на пеницилините) или имунологични продукти (например от живи микроорганизми); не се допуска производството в тези помещения на антибиотични, хормонални, цитотоксични, силнодействащи продукти, а също така и на немедицински продукти; по изключение може да се допусне производството на посочените продукти в едни и същи помещения, но в различно време и при наличие на валидирани процедури за почистване и допълнителни организационни мерки за предотвратяване нежеланото кръстосано замърсяване; в помещенията за производство на ВМП не се допуска производството на технически отрови, като пестициди и хербициди;
б) помещенията трябва да са разположени по начин, който следва логичната последователност на технологичния процес и дава възможност за постигане на необходимата степен на чистота;
в) помещенията трябва да разполагат с достатъчно работно пространство, така че оборудването и материалите да бъдат в логически порядък, за да се избегне рискът от смесване на различни ВМП или техните компоненти, да се избегне кръстосано замърсяване и да се намали рискът от пропуски или грешки при извършване на производствените или контролните дейности;
г) когато изходните суровини и първичните опаковъчни материали, междинните или насипните ВМП не са защитени от въздействията на околната среда, е необходимо вътрешните повърхности на помещенията за производство (стени, подове и тавани) да са гладки и да нямат пукнатини, които да задържат замърсители, или да отделят частици (да се ронят); повърхностите да позволяват лесно и ефективно почистване и дезинфекция;
д) тръбопроводите, връзките между тях, вентилационните отвори, осветителните тела и другите помощни съоръжения се проектират и изпълняват по начин, който да предотвратява създаването на трудни за почистване места; доколкото е възможно, техническото изпълнение на тези обслужващи съоръжения се осъществява по такъв начин, че поддръжката им да се извършва извън производствените помещения;
е) отводнителните канали да са с достатъчни размери и да са снабдени с предпазни сифони и отводи; в производствените помещения се избягват отворени канали, но ако е необходимо, те да са плитки с цел лесното им почистване и дезинфекция;
ж) производствените помещения трябва да са снабдени с ефективна вентилационна и климатична система, която позволява контролиране на параметрите на въздуха (температура и където е необходимо, влажност и степен на филтриране); вентилационната и климатичната система гарантират предпазването на ВМП от влиянието на външната среда;
з) претеглянето на изходните материали, необходими за изготвяне на производствената рецептура на ВМП, се извършва в отделна стая, проектирана и оборудвана за тази цел;
и) при извършване на дейности с възможност за отделяне на прах (като вземане на проби, претегляне, смесване, опаковане на прахови форми ВМП) се предприемат всички възможни мерки за почистване и избягване на кръстосано замърсяване;
к) помещенията за опаковане на лекарствени ВМП да са проектирани и изпълнени така, че да не се допуска смесване или кръстосано замърсяване;
л) производствените помещения да са добре осветени, особено когато в тях се извършва визуален контрол;
м) контролни дейности в производственото помещение може да се извършват само в случай, че не носят риск за производствения процес.
3. Складови помещения:
а) складовете да разполагат с площ, която позволява разделно съхранение на различните категории материали и ВМП - изходни и опаковъчни материали, междинни, насипни и крайни ВМП, ВМП в карантина, освободени ВМП, а също така и тези, които са върнати или изтеглени от пазара;
б) складовете трябва да са проектирани и изпълнени или преустроени по начин, който осигурява подходящи условия за съхранение; складовите помещения да са чисти, сухи и да се поддържа температура в подходящи граници; където се изискват специални условия за съхранение (например температура, влажност), те се проверяват и контролират; складът трябва да е оборудван с термометри и влагомери и ежедневното колебание на микроклимата да бъде отразявано в дневник;
в) платформите, от които се експедират или получават материали и ВМП, трябва да са защитени от атмосферното влияние; площите (помещенията) за получаване да са проектирани и оборудвани така, че да позволяват почистване на контейнерите (транспортните опаковки) с постъпващи материали преди тяхното съхранение;
г) когато производителят разполага с отделни складови помещения за съхранение на изходни материали и ВМП, намиращи се под карантина, тези помещения трябва да бъдат ясно означени (например със сигнални табели) и достъпът до тях да е ограничен само за упълномощен персонал; всеки друг начин на съхранение на изходни материали и ВМП под карантина вместо физическото разделение трябва да е достатъчно ефективен и да гарантира същата сигурност;
д) складовете трябва да имат обособено помещение за вземане на проби от изходните суровини и материали; това помещение трябва да е осигурено с такива условия, че вземането на проби да не оказва вредно влияние върху суровините и материалите; когато взимането на проби се извършва в общото складово помещение, се прилагат всички необходими мерки (физически и организационни) за предотвратяване на замърсяване или опорочаване на пробата, както и кръстосано замърсяване на суровините и материалите;
е) отказани, върнати материали или изтеглени от пазара ВМП се съхраняват в отделни помещения или в обособена и физически отделена от другите материали и продукти част на склада;
ж) силно действащи материали или ВМП, както и токсичните продукти се съхраняват в специално определени помещения (безопасни зони), където са предприети всички мерки по отношение на сигурността;
з) специално внимание трябва да се обърне и за безопасно и сигурно съхранение на напечатаните опаковъчни материали, които са неразделна част от изискванията за качество на крайния продукт; трябва да бъдат предприети и специални организационни мерки, за да се осигури тяхното точно отпускане.
4. Помещения за контрол на качеството (КК):
а) лабораториите за КК трябва да са разположени отделно от помещенията за производство; това е изключително важно за лабораториите за контрол на биологични, микробиологични или радиоизотопни лекарствени продукти, които също трябва да са отделени от производствените помещения, включително и една от друга;
б) помещенията на контролните лаборатории да са проектирани и построени така, че да осигуряват всички необходими условия за осъществяване на операциите в тях; осигурява се достатъчна площ, за да се избегне евентуалното смесване и кръстосано замърсяване; помещенията да разполагат с подходящо място за съхранение на проби и документацията от проведения контрол на продукцията;
в) за особено чувствителните уреди и апарати, за които е противопоказно да работят при силни вибрации, електрически полета, висока влажност и др., се осигуряват отделни лабораторни помещения;
г) специфични изисквания са необходими за лабораториите, в които се работи със специфични субстанции като проби от биологични и радиоактивни продукти.
5. Спомагателни помещения:
а) производителят трябва да осигури подходящи помещения за почивка и освежаване на персонала; тези помещения трябва да са физически отделени от останалите помещения;
б) помещенията за смяна на облеклото, измиване и поддържане на тоалета трябва да бъдат леснодостъпни за персонала; те трябва да бъдат достатъчно на брой за работещите, които ги използват; тоалетните не трябва да бъдат пряко свързани с производствените или складовите помещения;
в) работилниците за поддръжка на оборудването трябва да бъдат разположени колкото е възможно по-далече от зоните за производство и качествен контрол; когато се налага съхраняването на инструменти или части от оборудването в помещенията за производство, е необходимо това да се осъществява в стаи или шкафове, които се използват само за тази цел;
г) вивариумите трябва да са добре изолирани от останалите зони; те трябва да имат отделен вход както за персонала, така и за постъпване на животните и да е налице отделна климатична инсталация (вентилация).
6. Оборудване:
а) производственото оборудване трябва да е конструирано, инсталирано, разположено в помещенията и поддържано по начин, който съответства на предназначението му;
б) ремонтните и поддържащите операции да не представляват опасност за качеството на ВМП;
в) конструкцията на производственото оборудване трябва да позволява лесното и цялостно почистване; почистването трябва да се извършва в съответствие с утвърдени подробни писмени процедури; когато не се използва, трябва да се съхранява в сухо и почистено състояние и да носи етикет, показващ неговия статус (почистено, непочистено, в ремонт или др.), както и информация за предходния продукт, произведен с това оборудване;
г) помещенията се поддържат, а пособията за измиване и почистване на оборудването се съхраняват и използват по начин, който не позволява да станат източник на замърсяване;
д) оборудването трябва да се инсталира по начин, който предотвратява опасността от грешки или замърсяване;
е) производственото оборудване да не представлява риск за качеството на ВМП; материалът, от който са изработени частите на оборудването, които са в пряк досег с лекарствените продукти, да не е реактивоспособен, т.е. да не променя химически или физически продукта; оборудването да не отделя частици, които да замърсят по някакъв начин лекарствения продукт; същевременно оборудването да не абсорбира частици от ВМП, които биха оказали същото вредно влияние върху последващо производство на ВМП;
ж) везните и измервателното оборудване, което се използва за контрол или други действия, свързани пряко или непряко с производството, да са с подходяща чувствителност и да могат да се използват в зададения диапазон на измерване;
з) измерващото, тегловното, записващото и контролното оборудване се калибрират и проверяват през определени интервали от време с помощта на подходящи методи; за тези изпитвания се съставят протоколи, които се съхраняват;
и) фиксираните към оборудването тръбопроводи да имат ясни обозначения, които да показват съдържанието, а когато е необходимо, и посоката на потока;
к) тръбопроводите за дестилирана, дейонизирана или друг вид вода се дезинфекцират в съответствие с утвърдени писмени процедури; в тези процедури се описва подробно начинът на работа, границите на микробно замърсяване и мерките, които следва да се предприемат;
л) в зоните за производство и контрол на качество не трябва да се съхранява повредено оборудване; то трябва своевременно да бъде изнасяно или поне да бъде поставен етикет, че е дефектно.

Раздел IV
Документация

I. Общи положения

1. Добрата документация съставлява основна част от системата за осигуряване на качеството. Недвусмисленото и разбираемо написаната документация предотвратява допускането на грешки, които могат да възникнат при устно предаване на информацията. Точната и прецизна документация дава възможност да бъде проследена историята на всяка партида краен ВМП и същевременно очертава отговорностите на всички длъжностни лица - от ръководителите производство и качествен контрол до най-низшия изпълнителен персонал. Спецификациите, производствените регламенти, инструкциите за работа, утвърдените процедури, партидната документация, протоколите (констативни и аналитични) да са без грешки и да са съставени в писмен вид по начин, който да позволява тяхното правилно разбиране от страна на прекия изпълнител. От първостепенна важност е четливостта на документите. Всеки документ следва да бъде утвърждаван от съответния ръководител. Той трябва да носи датата на утвърждаване и датата, до която е валиден, както и подписите на отговорните лица.
2. Спецификациите са подробно описание на изискванията, на които отговарят ВМП или материалите, получени или използвани по време на производството. Те служат за основа за оценка на качеството на продуктите или материалите.
3. Регламентът за производство (производствена рецепта, производствени и опаковъчни процедури) представлява документ или набор от документи, определящ активните и помощните вещества, както и опаковъчните материали с техните количества и качество, който съдържа подробно описание на производствените процеси, включително и предпазните мерки по време на производството, чието предназначение е да се постигне в най-голяма степен повторяемост при производството на определено количество ВМП. В регламента за производство се посочват всички детайли относно производствения процес, за да се произведе определено количество продукт с постоянно качество, което да отговаря на утвърдената документация на лицензирания за употреба ВМП.
4. Стандартните оперативни процедури представляват утвърдени инструкции в писмена форма за изпълнението на операции от по-общ характер като почистване, поддържане и работа със съоръжения, вземане на проби, изпитвания, контрол на околната среда и др.
5. Партидната документация включва всички документи, свързани с производството на партида от ВМП. Партидната документация позволява да се направи пълно проследяване на историята на производството на партидата - от изходните суровини (активни и помощни) и опаковъчните материали до нейното разпределение в търговската мрежа, както и ясна и детайлна информация относно всички обстоятелства, свързани с производствения процес на партидата, и действията на персонала, взел участие в производството.
6. Документите се съставят целесъобразно, внимателно се попълват, преразглеждат и разпределят. Те трябва да бъдат своевременно актуализирани в съответствие с промените в лиценза за употреба на ВМП и технологичната документация. Документите трябва да отразяват съответните части от регламента за производство.
7. Всеки документ се одобрява, подписва и датира от съответните упълномощени лица.
8. Съдържанието на всеки документ не трябва да е двусмислено и трябва да има ясно и точно наименование, същност и предназначение. Документите да са съставени по ясен и недвусмислен начин, който позволява прегледност и лесна проверка. Копията на документите да са ясни и четливи и да не се различават от основния документ.
9. Всички документи трябва периодично да се преразглеждат и обновяват в съответствие с промените в регламента за производство и лиценза за употреба. Трябва да е разработен и да функционира определен порядък, който да не допуска неправомерното използване на отменени или неутвърдени (нови) документи.
10. Всички документи трябва да бъдат печатани, а не написани на ръка. При необходимост от вписване на определени данни в документа, то това трябва да става с ясен и четлив почерк и по незаличим начин. За вписването на тези данни трябва да се предвиди достатъчно място, включително и за подписа на оператора и контрольора.
11. Всяка поправка върху вече нанесени данни трябва да има дата и подпис на отговорното лице, нанесло промяната; поправката следва да се нанася по начин, който да позволява прочитането на оригиналната информация. Когато е необходимо, се дава пояснение за причините, наложили нанасянето на поправката.
12. Партидната документация трябва да се изготвя или попълва по време на самия производствен процес и по начин, който позволява да се проследят всички съществени дейности, свързани с производството на конкретната партида ВМП. Партидната документация се съхранява най-малко една година след изтичане срока на годност на съответната партида ВМП.
13. Данните от производствения процес и съпътстващите действия могат да се записват и съхраняват електронно, фотографски или по друг подходящ и сигурен начин. Трябва да има разработени подробни процедури за работа със системата за записване на данните и за проверка на точността на записите. Когато документацията се обработва електронно, само упълномощените лица могат да нанасят или изменят данните в компютъра. Достъпът до компютъра е ограничен посредством пароли или други начини, а резултатът от вписването на критични данни се проверява. Електронно съхраняваната партидна документация да е предпазена от заличаване чрез разпечатване, прехвърляне върху магнитна лента, микрофилми или по друг начин. Особено важно е данните да бъдат винаги на разположение през периода на съхранението им.

II. Спецификации

Производителят трябва да разполага с подходящи утвърдени и датирани спецификации за изходните суровини и опаковъчните материали, както и за крайния ВМП, а където е необходимо, за междинните или насипните ВМП също се изготвят и утвърждават спецификации.
1. Спецификации за изходните и опаковъчните материали:
а) спецификациите за изходните материали и първичните или напечатаните опаковъчни материали да съдържат като приложение описание на материала, включващо:
- наименование и вътрешен код за справка;
- препратка към фармакопейна монография, ако има такава;
- одобрен доставчик на изходните и опаковъчните материали, както и име и адрес на производителя, ако той е различен от доставчика; - образец на печатните материали;
б) указания за вземане на проби и изпитване или препратка към методиката за изпитване;
в) качествени и количествени изисквания със съответните граници на приемане;
г) условия за съхранение и предпазни мерки;
д) максимален период на съхранение, след който следва да се извърши повторно изпитване по посочените методики.
2. Спецификации за междинните и насипните ВМП. Производителят трябва да има спецификации за междинните и насипните ВМП в случай, че те се доставят в предприятието или представляват краен продукт, който се предоставя на друг производител. Спецификации за междинните продукти са необходими и в случаите, когато техните данни се използват за контрол на крайния ВМП. Спецификациите трябва да са сходни със спецификациите за изходните суровини и крайния ВМП.
3. Спецификациите за крайния ВМП съдържат:
а) наименование на ВМП и вътрешен код, където е приложимо;
б) състав на ВМП или препратка към документ, в който е посочен съставът;
в) описание на фармацевтичната форма и на опаковката;
г) указания за вземане и изпитване на проби или справка към методика за изпитване;
д) качествени и количествени изисквания със съответните граници за приемане;
е) условия на съхранение и предпазни мерки при обработване, когато това е необходимо;
ж) срок на годност.

III. Производствена рецепта и производствени инструкции

1. Производителят трябва да разполага с утвърдени производствена рецепта и производствени инструкции за всеки произвеждан от него ВМП с точно определен размер на партидата. Тези документи могат да се комбинират и в един документ.
2. Производствената рецепта съдържа:
а) наименование на ВМП и вътрешен код, свързан със спецификацията му;
б) описание на фармацевтичната форма, пълно описание на състава на ВМП и размера на партидата;
в) списък на всички изходни материали, които ще се използват, с точното им обозначение и количество; трябва да бъдат посочени и изходните материали, които могат да отпаднат по време на производствения процес;
г) данни за очакваното количество от крайния ВМП в допустимите граници, а когато е необходимо, и съответните количества от междинните продукти.
3. Производствените инструкции съдържат:
а) описание на местоположението на производствените процеси и оборудването, което се използва;
б) метода (начина), по който се извършва подготовката на основното оборудване, например почистване, сглобяване, калибриране, стерилизиране или препратка към документ, в който е посочен този метод;
в) подробни инструкции, които описват последователно всички производствени процеси, като контрол на материалите, предварително обработване, последователност на прибавяне на материалите, време на смесване, температура;
г) инструкции за всеки вид контролно изпитване по време на процеса на производство, както и неговите граници;
д) когато е необходимо, се посочват изискванията за съхранение на насипните продукти, които включват вида на опаковката, нейното етикетиране, условия на съхранение;
е) всички специални предпазни мерки, които трябва да се спазват.

IV. Инструкции за опаковане

1. Производителят трябва да разполага с утвърдени инструкции за опаковане на всеки продукт, за всеки вид и количество, които произвежда.
2. Инструкциите за опаковане включват:
а) наименование на ВМП;
б) описание на фармацевтичната му форма и начина на прилагане;
в) големина на опаковката по отношение на броя, теглото или количеството на ВМП в крайната опаковка;
г) пълен списък на всички опаковъчни материали, необходими за партида със стандартна големина, включително количеството, размера и вида на опаковъчните материали, както и вътрешен код или препратка към номер на спецификация за съответния опаковъчен материал;
д) когато е възможно, мостра (образец) или копие от одобрена опаковка, на която е посочено точното място за поставяне на партидния номер и срокът на годност на ВМП;
е) специални предпазни мерки се прилагат преди започване на процеса на опаковане, които включват проверка на помещението, оборудването и почистването на опаковъчната линия;
ж) пълно и точно описание на опаковъчните операции, включващо и всички значими допълнителни операции, и необходимото оборудване;
з) подробно описание на всички контролни изпитвания по време на опаковъчния процес с указания за вземане на проби и допустими граници.

V. Партидна производствена документация

1. Партидната документация (партидното досие) трябва да се изготвя за всяка произвеждана партида. Тя трябва да съответства на действащия утвърден регламент за производство (производствената рецепта и производствените инструкции). При подготовката на партидната производствена документация трябва да се избегнат грешки при изготвяне на копията. Документацията трябва да носи номера на партидата, която се произвежда.
2. Преди началото на производствения процес се документират резултатите от проверките, които са извършени, за да се удостовери, че оборудването и работното място са чисти и освободени от предишни ВМП, документи или материали, които не са необходими за предстоящото производство, и че оборудването е почистено и подходящо за използване.
3. По време на производствения процес се документират всички дейности, които се извършват, а след приключването им документът се подписва от лицето, отговорно за производствените операции, и се поставят датите на извършването им.
4. Партидната документация съдържа:
а) наименование на ВМП;
б) дата и час на започване на производствения процес, междинните етапи, както и тези на завършване на процеса;
в) имената на лицата, отговорни за всеки етап от производствения процес;
г) инициалите на операторите на различните етапи от производствения процес, а при необходимост и на лицето, което контролира тези етапи (например тегленето);
д) партидния номер и/или номера на аналитичния протокол за всяко количество от измерения изходен материал (включително партидния номер и количеството на върнатите или преработените материали);
е) всички важни производствени операции и специализираното оборудване, което се използва;
ж) записите на резултати от контрола по време на производствения процес и инициалите на длъжностните лица, отговорни за това;
з) добива на ВМП на различните етапи от производството;
и) бележки за евентуални отклонения от утвърдения регламент за производство, както и причините, довели до това отклонение.

VI. Партидна опаковъчна документация

1. Партидната опаковъчна документация трябва да се изготвя за всяка партида или част от партида, която се произвежда. Тя трябва да се основава на съответните части от опаковъчните инструкции в регламента за производство. При подготовката на копия от тези документи, необходими за изготвянето на партидната документация, трябва да се избегнат всички възможни грешки. Партидната опаковъчна документация трябва да съдържа номера на партидата, включително и количеството насипен продукт за опаковане, както и партидния номер и планираното количество краен ВМП.
2. Преди да започне процесът на опаковане, се документират резултатите от проверките, които са извършени, за да се удостовери, че оборудването и работното място са чисти и освободени от предишни ВМП, документи или материали, които не са необходими за предстоящите опаковъчни операции, и че оборудването е почистено и подходящо за използване.
3. По време на опаковъчния процес трябва да се документират всички дейности, които се извършват, а след приключването им документът се подписва от лицето, отговорно за опаковъчните операции, и се поставят датите на извършването им.
4. Партидната опаковъчна документация съдържа:
а) наименование на ВМП;
б) дата/дати и време на опаковъчните операции;
в) име на лицето, отговорно за опаковъчните операции;
г) инициали на операторите на различните етапи от опаковъчния процес;
д) документи от проверките за идентичност и съответствие с опаковъчните инструкции, които включват и резултатите от контрола в процеса на опаковането;
е) подробности за проведените опаковъчни операции, включително и справка за оборудването и използваните опаковъчни линии;
ж) където е възможно, мостри от използваните печатни опаковъчни материали и образци, които включват вътрешен код, партиден номер, срок на годност и други допълнителни означения;
з) подробни бележки за всякакви по-значими проблеми или необичайни случаи, като се посочват писмените разрешения за всяко отклонение от регламента за производство;
и) количеството и идентификационния номер на всички печатни опаковъчни материали, които са употребени, унищожени или върнати на склад, количеството на използваните насипни ВМП и количествата на получения ВМП с цел осигуряване на точното им съответствие.

VII. Процедури за получаване и протоколи

1. Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени процедури и протоколи за получаване на всички доставени изходни и първични печатни опаковъчни материали.
2. Протоколите за получаване включват:
а) наименование на материала от документа за доставка;
б) фирмено наименование и/или код на материала (ако то е различно от буква "а");
в) дата на получаване;
г) име на доставчика, ако е възможно - и име на производителя;
д) номер на партидата или референтен номер от производителя;
е) общото количество на материалите и броя на получените опаковки (контейнери);
ж) партиден номер, определен след получаването;
з) забележки (например относно състоянието на опаковките при получаването).
3. Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени процедури за вътрешното етикетиране, карантиниране и съхранение на изходните, опаковъчните и други материали. При изготвянето на тези процедури трябва да се вземат предвид и действащите български държавни стандарти, например стандарта за входящ контрол. Процедурите не може да противоречат на заложените принципи в тези стандарти.

VIII. Вземане на проби

Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени процедури за вземане на проби, в които се посочват упълномощените за това лица, методите и оборудването, което се използва; количеството на взетата проба и предпазните мерки за избягване на замърсяването на материала или влошаване на качеството му.

IХ. Изпитвания

Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени процедури за изпитване на материалите и продуктите в различните етапи на производство, в които са описани също така методите и оборудването, което се използва. Резултатите от проведените изпитвания се записват съответно в протокол.

Х. Други

1. Производителят да разполага с утвърдени писмени процедури за освобождаване и връщане (отказване) на материали и продукти и особено за пускане на пазара на крайния ВМП от квалифицираното лице/лица.
2. За разпространението на всяка партида ВМП се съставят протоколи с цел осигуряване изтеглянето на партидата от пазара, ако е необходимо.
3. Производителят да разполага с утвърдени писмени процедури и съответстващи протоколи за предприети действия и произтичащите от тях резултати във връзка със:
- валидиране;
- монтиране и калибриране на оборудването;
- поддръжка, почистване и хигиенизиране;
- персонални въпроси, включващи обучение, облекло, хигиена;
- контрол на производствената среда;
- оплаквания и рекламации;
- борба с инсекти и гризачи;
- връщане на партиди ВМП.
4. Да има ясни процедури за основните производствени процеси и за проверка на съоръженията.
5. За основното оборудване или за оборудването с определящо значение при производството на ВМП следва да се водят дневници, в които се записват дейностите, свързани с валидирането, калибрирането, поддръжката или ремонта му. В тях се включват и данни за лицата, извършили тези операции.
6. Водят се също и дневници, в които в хронологичен ред се записва използваното основно или критично оборудване и помещенията, където е произведен ВМП.

Раздел V
Производство

I. Принцип

Производствените операции следват ясно определени процедури. Те се изготвят съгласно принципите на ДПП по начин, който гарантира производството на ВМП с необходимото качество и в съответствие с лицензите за употреба и производство.

II. Общи положения

1. Производството се осъществява и ръководи от квалифициран персонал.
2. Всички операции, свързани с обработване на материалите и продуктите, като получаване и карантиниране, взимане на проби, съхраняване, етикетиране, освобождаване, обработване, опаковане и разпределение, се извършват съгласно утвърдените писмени процедури и инструкции и когато е необходимо, се документират.
3. Всички доставени материали се проверяват, за да се удостовери, че пратката съответства на заявката. Опаковките се почистват при необходимост и се етикетират с нужните данни.
4. Повреждането на опаковките и всички други проблеми, които могат да окажат отрицателно въздействие върху качеството на материалите, се проучват, протоколират и докладват в отдел КК.
5. Материалите и крайните ВМП, които постъпват, се карантинират физически или административно веднага след получаването или производството им дотогава, докогато не бъдат освободени за употреба или продажба.
6. Междинните и насипните ВМП, които са доставени от външен производител, се третират и обработват при получаването им като изходни материали.
7. Всички материали и ВМП се съхраняват при условия, определени от производителя им, и при спазване изискванията за разделно съхранение по партиди и видове, както и за правилно движение на стоките в склада.
8. Необходимо е да се извършва проверка на произведеното и планираното количество продукт от съответната партида, за да се установи, че те не се отклоняват от допустимите граници.
9. Всяко отклонение от утвърдените производствени процедури или инструкции се избягва винаги когато това е възможно. Ако възникнат отклонения, те се одобряват писмено от компетентно лице, а когато е необходимо, и от отдел КК. Всяко отклонение трябва да бъде достатъчно добре документирано и при необходимост проследено.
10. Не се извършват производствени операции с различни ВМП, едновременно или последователно в едно и също помещение, ако това създава опасност за смесване и кръстосано замърсяване.
11. На всеки етап от производствения процес трябва да се осигурят необходимите условия за предотвратяване на микробно и друго замърсяване както на изходните материали, така и на междинните и насипните продукти.
12. При работа със сухи материали и междинни продукти се предприемат всички необходими мерки, за да се избегне отделянето и разнасянето на прах. Предприемат се и допълнителни мерки при работа със силнотоксични (активни) или чувствителни материали.
13. По време на производствения процес трябва върху всички опаковки с насипни ВМП, на основните части от оборудването, а когато е необходимо, и в производствените помещения да се поставят етикети, които обозначават ВМП или материала, който се произвежда, неговата устойчивост (където е необходимо) и партидния номер. Когато е необходимо, може да бъде означен и производственият етап.
14. Етикетите върху опаковките, оборудването и помещенията трябва да са четливи, недвусмислени и с приетото в производството оформление. Полезно е в допълнение на текста самите етикети да бъдат оцветени в цвят, който показва състоянието (например карантина, одобрено, отхвърлено, чисто).
15. Преди започване на производство трябва да се провери дали всички тръбопроводи или други части от оборудването, които се използват за пренасяне на продуктите от едно работно място до друго, са свързани правилно. Това е от особено значение за тръбопроводи, които пренасят насипен продукт между помещения с различен клас чистота. Задължително се означава и посоката, в която се осъществява транспортът.
16. Достъпът до производствените помещения е само за упълномощения персонал. Не трябва да се допуска неупълномощен персонал да влиза в производствените помещения.
17. Не се допуска производството на нелекарствени продукти в помещения и с оборудване, предназначени за производство на ВМП.
18. Контролът, който се извършва по време на производството на определена партида ВМП, не трябва да създава предпоставки за влошаване на нейното качество.

III. Предотвратяване на кръстосаното замърсяване в производството

1. Не се допуска замърсяването на изходни материали и продукти. Опасността от случайно замърсяване произтича от неконтролирано отделяне на прах, газове, пари, капки и микроорганизми от материалите и обработваните продукти, от оборудването и от облеклото на операторите. Значимостта на този риск варира в зависимост от вида на замърсителя и продукта, който е замърсен. Сред най-опасните замърсители са сензибилизиращи материали, биологични продукти, съдържащи живи микроорганизми, някои хормони, цитостатици и други силноактивни материали. ВМП, за които замърсяването е най-опасно, са тези, които се прилагат инжекционно, както и тези, които се прилагат в големи дози и/или продължително време.
2. Техническите и организационните мерки за избягване на кръстосаното замърсяване включват:
а) производство в отделни производствени помещения (изисква се за ВМП, като пеницилини, ваксини от живи микроорганизми, биологични продукти, съдържащи живи бактериални тела) или кампанийно (в различно време) с последващо подходящо почистване;
б) осигуряване на подходящи въздушни шлюзове и аспирация на въздуха;
в) свеждане до минимум на опасността от замърсяване поради връщане на непречистен или недостатъчно пречистен въздух;
г) използване на предпазно облекло в помещенията, в които се произвеждат продукти, изискващи специални мерки за предпазване от кръстосано замърсяване;
д) прилагане на процедури за почистване и дезинфекция с доказана ефективност; трябва да се има предвид, че недостатъчното почистване е чест източник на кръстосано замърсяване;
е) използване на "затворена система" при производството на ВМП;
ж) изпитване за наличие на остатъци от предишни продукти по оборудването и контейнерите и поставяне на етикети, показващи дали съоръжението е почистено, или не.
3. Мерките, които се предприемат за ограничаване и предотвратяване на кръстосаното замърсяване, периодично се оценяват за степента на тяхната ефективност по предварително утвърдени процедури.

IV. Валидиране

1. Валидирането е съвкупност от документирани операции, чрез които се доказва, че един процес, методика, съоръжение, материал или вещество, включително и система, използвани по определен начин, водят до желания от производителя резултат.
2. Производителят трябва да осигури ефективна система за валидиране както на производствените процеси и оборудването, така и на методите за контрол на производството (по време на самото производство, както и на крайния продукт). Всички резултати от проведените процедури по валидиране следва да бъдат отразени в съответен протокол за валидиране. Изпитванията за доказване валидността на процесите, дейностите, методиките, съоръженията, материалите или системите трябва да служат за поддържане на ДПП и да се провеждат в съответствие с утвърдени стандартни оперативни процедури.
3. Всеки протокол трябва да съдържа най-малко следните раздели, даващи информация за действията по валидирането:
а) квалификация на оборудването, което ще се използва в различните етапи на реалния производствен процес; за достатъчната квалификация на оборудването следва да бъдат приложени и съответните протоколи или допълнителни данни, подкрепящи предстоящата му употреба;
б) утвърждаване на план за провеждане на валидирането, в който следва да се специфицира всяка дейност и отговорните за това лица;
в) данни от проведените изпитвания на най-малко три пълни производствени цикъла на съответния продукт, като количеството да бъде в размер на реална партида; трябва да бъде отразено и проведеното обширно наблюдение на качеството на произвеждания лекарствен продукт, включително и контролът на междинните продукти;
г) в специален раздел трябва да бъдат отразени данните за несъответствие между очакванията и реалното поведение на валидирания процес, оборудване или система;
д) заключение за проведеното валидиране, като се отдели специално внимание на бъдещите действия, ако резултатът от валидирането е негативен, т.е. че предложеното оборудване, система или процес не е подходящ за конкретния продукт.
4. Когато се възприеме някоя нова производствена рецепта или метод, се доказва, че са подходящи за установените процедури. За даден процес, който изисква специфични материали и оборудване, се доказва, че той осигурява постоянно качество, отговарящо на изискванията.
5. Всички промени в производствения процес, включително промени в оборудването и изходните материалите, методите за контрол на междинен или краен продукт, които могат да повлияят на качеството на ВМП и/или възпроизводимостта на процеса, трябва да бъдат валидирани.
6. Производствените процеси трябва периодично да бъдат подлагани на критично повторно валидиране, за да е сигурно, че те са запазили своята способност за постигане на предвидените резултати.

V. Изходни суровини

1. Закупуването и доставката на изходни материали, използвани за производството на ВМП, да бъдат осъществявани от персонал, който е квалифициран и притежава всички необходими данни за производителите или снабдителите.
2. Изходните материали се закупуват само от одобрени доставчици, посочени върху съответната спецификация, и когато е възможно, се закупуват директно от производителя. Доставката на изходните материали трябва да е в съответствие с утвърдената спецификация за дадения изходен материал. Препоръчва се утвърдената от производителя спецификация за изходните материали да бъде обсъдена с доставчика. С производителя и доставчика трябва да бъдат обсъдени всички страни на производство и контрол на дадения изходен материал, включващи изискванията за обработване, опаковане и етикетиране, както и начина за евентуални рекламации и отказване на материала.
3. Всяка доставка се проверява за цялост на опаковката и затваряне, както и за съответствие между придружаващите документи и означенията върху етикета на доставчика.
4. Ако пратката материали се състои от различни партиди, всяка партида се разглежда като отделен обект при вземането на проби, изпитването и освобождаването на партидата.
5. Изходните материали в складовите помещения трябва да са етикетирани по подходящ начин. Етикетите носят най-малко следната информация:
а) наименование на изходния материал, а когато е необходимо, и вътрешен код;
б) партиден номер, определен от производителя му;
в) размер на партидата;
г) срок на годност или дата, след която е необходимо да се извърши повторен анализ;
д) статус на изходния материал - означава се със специално оцветяване (жълт цвят за материал в процес на изпитване, зелен - за освободен за употреба, червен за отхвърлен).
6. При използване на напълно компютъризирана система за проследяване на складовата наличност и освобождаване на материалите за употреба поставянето на цялата посочена информация върху етикета не е задължителна.
7. Трябва да има стандартна оперативна процедура или система от мерки, които да осигуряват идентичността на съдържимия за всяка опаковка изходен материал.
8. Производителят трябва да осигури помещение, в което транспортните опаковки на постъпващата партида да бъдат почистени от евентуални замърсители.
9. Всички вземания на проби трябва да бъдат извършени в съответствие с утвърдена процедура.
10. Всеки контейнер, от който е взета проба за изпитване, трябва да носи етикет, показващ датата на вземане на пробата, както и подписа на длъжностното лице, извършило вземането на пробата.
11. При използване на напълно компютъризирана система за следене на складовите наличности и освобождаване на материалите за употреба върху етикета не е необходимо да има цялата посочена по-горе информация.
12. Всяка партида от изходен материал трябва да бъде освободена за употреба от отдела КК. Недопустима е употребата на изходни материали, които не са одобрени от отдела КК.
13. Трябва да се използват само изходни материали, които са освободени от отдела КК и са в срок на годност.
14. Изходните материали се отпускат само от определените за това лица, като това става въз основа на писмени процедури, за да се осигури отпускането на точно необходимия материал, точно измерен и в чисти етикетирани опаковки.
15. Всеки раздаден материал и неговата маса или обем трябва да бъдат проверени независимо, а проверката се документира.
16. Раздадените за всяка партида материали трябва да се държат заедно с ясно обозначение на предназначението им.

VI. Производствени операции: междинни и насипни ВМП

1. Преди да започне каквато и да е производствена операция, се взимат мерки, които да гарантират, че производствената площ и оборудването са чисти и свободни от изходни материали, ВМП, остатъци от ВМП или документи, които не са необходими за предстоящите операции.
2. Междинните и насипните ВМП се съхраняват при подходящи условия.
3. Критичните процеси се валидират (виж "Валидиране" в този раздел).
4. Всички необходими контролни изпитвания по време на производствения процес се изпълняват и документират.
5. Всяко значимо отклонение от очакваното получено количество се записва и проучва.

VII. Опаковъчни материали

1. Доставката, съхранението и контролът на първичните опаковъчни и печатни материали подлежат на същите изисквания, както и изходните материали.
2. Печатните материали се съхраняват по начин, който изключва достъпа на неупълномощен персонал. Материали със скъсани етикети и неправилни надписи трябва да се съхраняват и пренасят в отделни затворени контейнери, за да се предотврати смесването им с годните материали. Опаковъчните материали се пускат за употреба само от упълномощени лица при спазване на предварително одобрена и документирана процедура.
3. Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени стандартни оперативни процедури за работа с печатни материали. Трябва да е налице списък на упълномощените лица, които имат право да боравят с опаковъчни материали.
4. На всяка пратка или партида печатни или първични опаковъчни материали се поставя специфичен код или идентификационен знак.
5. Забранена е употребата на печатни материали, които не са преминали всички проверки на входящия контрол и не са одобрени за употреба от ръководителя на отдела КК.
6. Всички етикети или други печатни опаковъчни материали, които не са актуални или са негодни за употреба, се унищожават и за това се съставя протокол.

VIII. Опаковъчни операции

1. Всички опаковъчни операции за конкретния продукт трябва да бъдат валидирани. Необходимо е да се вземат всички възможни мерки за предотвратяване на кръстосано замърсяване, смесване или подмяна (заместване). Опаковането на различни партиди от един и същ ВМП, както и на различни продукти в едно и също помещение трябва да се осъществява кампанийно или да се предприемат организационни мерки за тяхното физическо разделяне.
2. Преди започване на опаковъчните операции работната зона, опаковъчните линии, печатните машини и другото оборудване се проверяват дали са чисти и свободни от други ВМП, материали или документи, използвани преди това, и които не са необходими за предстоящите опаковъчни операции. Чистотата на опаковъчната линия се проверява на основата на предварителен въпросник за извършването им. В производствения лист, отразяващ операцията, следва да има недвусмислено заключение за това, че помещението е почистено в съответствие с утвърдени стандартни оперативни процедури, като отговорното лице удостовери това с подписа си.
3. На всяка опаковъчна линия или място за опаковане се означават наименованието и партидният номер на ВМП, който се опакова.
4. При доставянето в помещението за опаковане на насипни продукти и опаковъчни материали те трябва да бъдат проверявани за идентичност, количество и съответствие с процедурите за опаковане.
5. Опаковките, в които ще се напълни ВМП, трябва предварително да са почистени. Взимат се мерки за избягване и отстраняване на всички източници на замърсяване, като стъклени отломъци и метални частици.
6. Етикетирането се извършва непосредствено след пълненето и затварянето. Ако това не е възможно, се взимат мерки, за да се избегне смесване или неправилно етикетиране.
7. Правилното изпълнение на всяка операция по надписване (например кодов номер, срок на годност), която се извършва в процеса на опаковането или след това, трябва да се проверява и документира. Ръчното поставяне на означенията върху опаковките се проверява на определени интервали.
8. Специални грижи трябва да се полагат, когато се използват единични етикети и когато някои от означенията се поставят извън опаковъчната линия. Обикновено се предпочитат етикетите на ролка, при използването на които се избягва опасността от смесване.
9. Преди и по време на работа трябва да се проверява правилното функциониране на електронните броячи, четци на кодове и други подобни устройства.
10. Напечатаната и щампованата информация върху опаковъчния материал трябва да е ясна и устойчива на избледняване и изтриване.
11. Контролът по време на опаковането включва най-малко следното:
а) външен вид;
б) цялост на опаковките;
в) дали се използва точно този ВМП и точно тези опаковъчни материали, които трябва;
г) дали означенията са правилни;
д) правилно функциониране на наблюдаваната линия.
12. Пробите, взети от опаковъчната линия, не се връщат обратно върху нея.
13. Ветеринарномедицински продукти, попаднали при необичайни обстоятелства, могат да се включат обратно в опаковъчния процес само след специална инспекция, изпитване и одобряване от упълномощения за това персонал. За тази операция се запазва подробна информация.
14. Преди освобождаването на ВМП се проучва щателно и обяснява всяко значително или необичайно противоречие при съгласуване на количествата на насипния ВМП и опаковъчните материали с броя на произведените опаковки.
15. След приключване на опаковъчните операции неизползваните опаковъчни материали, върху които е нанесен партиден номер, се унищожават, за което се изготвя протокол. Трябва да има писмена процедура за връщане обратно в склада на опаковъчните материали, върху които не е нанесен партиден номер.

IХ. Крайни ВМП

1. Всяка партида краен ВМП трябва да бъде съхранявана в условия на карантина преди нейното окончателно освобождаване за продажба при условията, установени от производителя.
2. Оценката на крайния ВМП и документацията, която е необходима за пускане на пазара на ВМП, са описани в раздел VI "Контрол на качеството".
3. След освобождаване крайните ВМП се съхраняват като складова наличност при условия, определени от производителя.

Х. Отхвърлени, възстановени и върнати ВМП

1. Всички отхвърлени ВМП и материали се обозначават ясно като такива и се съхраняват отделно от другите в затворени помещения. Те се връщат на доставчика, за да се унищожат или, когато това е възможно, да се преработят. Всяко такова действие се одобрява и документира от упълномощено за това лице.
2. Преработването на отхвърлените ВМП се допуска само като изключение. То може да се разреши единствено, ако не се отразява на качеството на крайния ВМП, отговаря на изискванията на спецификацията и се извършва в съответствие с определената и одобрена процедура след оценка на евентуалните рискове. Цялата документация от преработката се съхранява.
3. Предварително се одобрява възстановяването на цялата или част от произведената преди това партида, която отговаря на изискванията за качество в партида от същия ВМП на определен етап от производството. Това възстановяване се извършва в съответствие с определена процедура, след оценка на евентуалните рискове, включително и срока на годност. Действията по възстановяването се документират.
4. Необходимостта от допълнителни изпитвания на крайния ВМП, който е преработен или в който е включен възстановен ВМП, се съгласува с отдел КК.
5. Върнатите от пазара ВМП, след като са подложени на контрола на производителя, се унищожават, освен ако несъмнено е установено, че тяхното качество е задоволително. Тогава те могат да бъдат пуснати отново за продажба, преетикетирани или възстановени в следваща партида само след като бъдат оценени от отдел КК в съответствие с писмена процедура. При тази оценка се взима предвид естеството на ВМП, необходимостта от специални условия за съхранение, историята и времето, изтекло след експедирането му. Когато възникнат някои съмнения за качеството на ВМП, той не може да се счита за подходящ за повторно експедиране и използване, освен ако не е възможно химическо преработване за възстановяване на активната съставка. Всички предприети действия се документират.

Раздел VI
Контрол на качеството

I. Същност

1. Отделът КК е ангажиран с организацията, документацията, спецификациите и вземането на проби, свързани с осигуряване провеждането на необходимите контролни изпитвания, които да гарантират, че изходните материали няма да бъдат използвани в производството, а готовите ВМП няма да бъдат освободени за продажба, без да притежават необходимото качество. Дейността на отдела КК не може да бъде ограничена само до извършването на определени лабораторни изследвания, а трябва да участва и при вземането на всички решения, имащи пряко или косвено значение за качеството на крайния продукт.
2. Независимостта на КК от производството е от съществено значение за ефективното функциониране и правилното изпълнение на основните задачи по осигуряване на качеството.

II. Общи положения

1. Всеки производител трябва да разполага с отдел КК. Този отдел е независим от другите отдели и се ръководи от лице с подходящи квалификация и опит. Отделът трябва да разполага с една или няколко лаборатории за КК, които са с подходящо оборудване и необходимия персонал за осигуряване ефективно изпълнение на всички задължения за контрол върху качеството на произвежданите ВМП.
2. Основните задължения на ръководителя на отдел КК са посочени в раздел II. Отдел КК има и други задължения, които се състоят в разработване, валидиране и прилагане на всички процедури за контрол на качеството, съхранение на съответните проби от материалите и ВМП, осигуряване на правилното етикетиране на опаковките с материали и ВМП, осигуряване на наблюдение върху стабилността на ВМП, участие в проучването на рекламациите, свързани с качеството на ВМП, и др. Всички тези дейности се извършват в съответствие с писмени процедури и при необходимост се протоколират.
3. Оценката на крайния ВМП обхваща всички фактори, като условията на производство, резултатите от изпитванията в процеса на производство, преглед на производствената (включително и на опаковъчната) документация, установяване на съответствие със спецификацията на крайната опаковка в завършен вид.
4. Персоналът на отдел КК трябва да има достъп до производствените помещения за вземане на проби и извършване на проучвания, когато е целесъобразно.

III. Добра лабораторна практика за контрол на качеството

1. Помещенията и оборудването на контролните лаборатории трябва да отговарят на изискванията за помещения на отдела КК, посочени в раздел III.
2. Персоналът, помещенията и оборудването в лабораториите трябва да са съобразени със задачите, наложени от естеството и мащаба на производствените операции. Използването на външни лаборатории за осъществяване на КК става в съответствие с принципите, посочени в раздел VII на тази глава, и се допуска само при определени случаи. Това трябва да бъде отразено в протоколите за КК.

IV. Документация

1. Лабораторната документация се води в съответствие с основните положения, описани в раздел IV. Важна част от тази документация се отнася до КК. На разположение на отдела КК трябва да бъдат следните документи:
а) спецификации;
б) инструкции за вземане на проба;
в) методи за анализ и протоколи (включително аналитични работни протоколи и/или лабораторни дневници);
г) аналитични протоколи и/или сертификати;
д) данни за наблюдението на околната среда, когато се изискват;
е) протоколи за валидиране на методиките за анализ, когато това е необходимо;
ж) инструкции и документиращи данни от калибриране на апаратурата и поддържане на оборудването.
2. Всички документи за КК, които се отнасят до партидната документация, се пазят една година след изтичане срока на годност на партидата и най-малко пет години след получаване на лиценза за употреба на ВМП.
3. Препоръчва се някои данни (като резултати от аналитичните изпитвания, получени количества ВМП, наблюдение и контрол на околната среда) да се записват по начин, който позволява да се направи оценка на тенденциите.
4. Като допълнение на информацията, която се съдържа в партидната документация, трябва да се пазят и да са лесно достъпни оригиналните данни, които се съдържат в работните протоколи или в лабораторните дневници.

V. Вземане на проби

1. Вземането на проби се извършва в съответствие с одобрените процедури, които включват:
а) метод, който се използва при вземането на проби;
б) оборудване, което трябва да се използва;
в) количество на пробите, които трябва да бъдат взети;
г) инструкции за изискванията при вземане на различни класове проби;
д) вид и състояние на контейнера, който трябва да бъде използван;
е) начин на идентификация на контейнера;
ж) всички предпазни мерки и условия при вземане на пробата особено по отношение на стерилни и вредни материали;
з) условия за съхранение на пробата;
и) инструкции за почистване и складиране на оборудването за вземане на проби.
2. Музейните (референтни) проби са представителни за съответната партида изходен материал или ВМП, от която са взети. Могат да се вземат и други проби за контрол на особено важни етапи от производствения процес (например началото или края на процеса).
3. Всеки контейнер с проба носи етикет, обозначаващ съдържанието, партидния номер, датата на вземане на пробата и контейнера, от който е взета.
4. Музейните проби от всяка партида краен ВМП се пазят една година след изтичане срока на годност, и то в техните крайни опаковки и при препоръчаните условия за съхранение. Пробите от изходните вещества (с изключение на разтворители, газове и вода) се съхраняват най-малко две години, ако тяхната стабилност позволява. Този период се намалява, ако стабилността им, отбелязана в съответната спецификация, е по-кратка. Музейните проби от материали и ВМП трябва да са достатъчни като количество, за да може да се извърши поне едно повторно изпитване.

VI. Изпитвания

1. Аналитичните методи се валидират. Всички изпитвания, посочени в лиценза за употреба, се провеждат в съответствие с одобрените методи.
2. Получените при изпитванията резултати се протоколират и се проверява тяхната последователност и съответствие. Всички изчисления трябва да бъдат отразени и проверени. Изчисленията и резултатите трябва да бъдат отразени по време на тяхната констатация и критично проверени.
3. Проведените изпитвания се протоколират, а протоколите трябва да съдържат най-малко следните данни:
а) наименование на материала или ВМП, а когато е необходимо, и дозировката;
б) партиден номер и когато е необходимо, производител и/или доставчик;
в) препратка към съответната спецификация и метод за изпитване;
г) резултати от изпитванията, които включват измерванията, изчисленията и справки с всички аналитични сертификати;
д) дата на изпитването;
е) инициали и подписи на лицата, провели изпитванията;
ж) инициали и подписи на лицата, проверили изпитванията и изчисленията на резултатите;
з) недвусмислено заключение за освобождаване или отхвърляне (или друго решение) с дата и подпис на определеното отговорно лице.
4. Всички контролни изпитвания по време на производствения процес, включително и тези, извършвани в производствените помещения от производствения персонал, се осъществяват в съответствие с процедури, одобрени от отдел КК. Резултатите се документират.
5. Лабораторните реактиви, мерителните стъклени съдове, стандартните разтвори, стандартните вещества и хранителните среди се приготвят в съответствие с писмени стандартни оперативни процедури, като се спазват изискванията за качеството им.
6. Лабораторните реактиви, предназначени за продължително използване, трябва да са означени с датата на приготвянето и подписа на лицето, което ги е приготвило. Върху етикета се посочва и крайният срок за използване на нестабилните реактиви и хранителни среди, както и специфичните условия за съхранението им.
7. Когато е необходимо, върху опаковката трябва да се посочва датата на получаването на вещества, които се използват при изпитванията (реактиви, стандартни вещества), както и указания за тяхното използване и съхранение. В някои случаи при получаването на някои реактиви или преди използването им те се подлагат на изпитване за идентичност и/или на други изпитвания.
8. Опитните животни, които се използват при изпитване на някои материали или ВМП, се поставят под карантина преди използването им. Те се хранят и контролират по начин, който осигурява пригодността им за изпитването, за което са предназначени. Те трябва да са идентифицирани, а съответната документация се води така, че да показва историята на използването им.

VII. Програма за мониторинг на стабилността на ВМП

1. След пускането на пазара трябва да се извършва мониторинг относно стабилността на ВМП съгласно подходяща и постоянно действаща програма, която позволява откриването на всяко отклонение в параметрите на ВМП (например промяна на нивото на примеси или степен на разтворимост), свързани с влияние на опаковката.
2. Целта на програмата за мониторинг на стабилността е да се наблюдава качеството на ВМП през цялото времетраене на неговия срок на годност, както и да определи дали може да се очаква, че продуктът ще остане в границите на описаните в неговата спецификация параметри, ако се спазват записаните на етикета му условия за съхранение.
3. Мониторинговата програма се отнася главно за ВМП, които се предлагат за употреба в пазарна (крайна) опаковка, но може да се обсъди включване в програмата и на неопакованите (насипни) ВМП. Отнася се за случаите например, когато насипният ВМП се съхранява за дълъг период от време, преди да бъде опакован и/или прехвърлен от мястото на производство до мястото на пакетиране. В тези случаи трябва да се изследва влиянието на факторите на околната среда върху стабилността на пакетирания продукт. Същото се отнася и за междинните продукти, които се съхраняват продължителен период от време. По отношение стабилността на възстановените ВМП, за които са проведени проучвания през време на получаването им, при тях не се налага прилагане на програма за стабилност. Обаче при нужда се налага провеждане на такава програма.
4. Програмата за мониторинг на стабилността се изготвя под формата на писмен документ, следвайки изискванията, представени в раздел IV, а резултатите се оформят като протокол. Използваното оборудване трябва да бъде определено и поддържано съгласно принципите, описани в раздел III.
5. Протоколът от програмата за стабилност трябва да обхваща периода до изтичане на срока на годност на продукта и да включва най-малко следните параметри:
а) номер на партидата/партидите, като се посочва и количеството краен ВМП в партидата;
б) съответни физични, химични, микробиологични и биологични методи за изследване;
в) одобрени показатели;
г) препратка към утвърдените методи за изпитвания;
д) описание на системата/те за затваряне на съответната опаковка;
е) интервали на изпитванията;
ж) описание на условията за съхранение;
з) други приложими параметри, които са специфични за дадения ВМП.
6. Всяка разлика между резултатите, отразени в протокола от програмата за стабилност и данните в досието на лицензирания за употреба ВМП, трябва да бъде обяснена и доказана.
7. Честотата на изпитванията трябва да e съобразенa с броя и обема на партидите, като данните от тях трябва да са достатъчни и да съответстват на вече утвърдените тенденции за анализ. В противен случай в програмата за стабилност трябва да бъде включена за мониторинг поне една партида ВМП, произведена през годината от всеки един неин първичен опаковъчен тип. За продуктите, които непрекъснатата мониторингова програма за стабилност изисква изпитвания върху животни и са налице валидирани методи, честотата на изпитванията трябва да се съобрази с подхода полза/риск. Прилагането на общи шаблони в протокола е оправдано при научни разработки.
8. Към програмата за мониторинг на стабилността се налага да бъдат включени и възможно най-лошите и неблагоприятни ситуации, като значителни промени или отклонения в производствените или опаковъчните процеси. Това би следвало да се разглежда и като част от валидирането на която и да е операция, свързана с повторна обработка, повторна преработка или възстановяване на дадена партида ВМП.
9. Резултатите от непрекъснатата програма за стабилност трябва да са на разположение на ръководния персонал и в частност на квалифицираното лице/а. В случаите, когато непрекъснатата програма за стабилност се провежда на място, което е различно от мястото на производство на насипния или крайния продукт, трябва да има писмено споразумение между заинтересованите страни в съответствие с разпоредбите на раздел VII. Резултатите от непрекъснатата програма за стабилност трябва да са на разположение на компетентните органи на мястото на производство на продукта.
10. Всички потвърдени резултати, свързани с отклонения от данните в спецификациите или важни негативни тенденции, трябва да се докладват на съответните компетентни органи съгласно раздел VIII. За такива партиди ВМП и тези, които са на пазара, се предприемат мерки в съответствие с раздел VIII и след консултации със съответните компетентни органи.
11. Резюме от всички получени и събрани данни, включително и междинните заключения от провеждащата се програма трябва да се документират и съхраняват. Това резюме трябва периодично да се актуализира.

Раздел VII
Възлагателно производство и анализ

I. Принцип

Възлагането на дейности по производство и анализи от едно лице на друго се определят точно чрез писмен договор между възложителя и изпълнителя, който трябва точно да определя задълженията на двете страни. Договорът трябва ясно да определя начина, по който квалифицираното лице, което освобождава всяка партида от ВМП за продажба, ще изпълнява в пълна степен своите задължения.

II. Общи положения

1. В договора се определя осигуряването на възлагателното производство и/или анализ и техническите споразумения във връзка с това.
2. Всички клаузи в договора за производство и анализ, включително и всяка една от предложените промени в технически или други клаузи, трябва да са в съответствие с лиценза за употреба на съответния ВМП.

III. Възложител на договора

1. Задължение на възложителя е да прецени компетентността на изпълнителя да извърши успешно работата, която се изисква, и да осигури чрез договора спазването на изискванията за ДПП, описани в това приложение.
2. Възложителят е длъжен да осигури на изпълнителя цялата необходима информация за правилно изпълнение на дейностите, предмет на договора, в съответствие с лиценза за употреба и правните изисквания, а също и да запознае изпълнителя с всички проблеми, свързани с ВМП или дейностите, предмет на договора, които могат да представляват опасност за помещения, оборудване, персонал, други материали или ВМП.
3. Възложителят е длъжен да следи дали всички произведени ВМП или материали, които му предава изпълнителят, отговарят на съответните спецификации и са освободени от квалифицираното лице.

IV. Изпълнител на договора

1. Изпълнителят трябва да разполага с необходимите помещения и оборудване, знания, опит и компетентен персонал, отговарящ на изискванията за изпълнение на дейностите, възложени с договора. Договор за производство може да бъде сключен само с производител, който притежава лиценз за производство.
2. Изпълнителят трябва да осигури всички материали и продукти, които получава, да са подходящи за предназначението си.
3. Изпълнителят не може да предоставя на трети страни нито една от дейностите, които са му възложени с договора, без писмено одобрение от възложителя. Споразумението между изпълнителя и третата страна трябва да осигури същата достъпност на производствената и аналитичната информация както между първоначалния възложител и изпълнител.
4. Изпълнителят не може да предприема действия, които могат да окажат неблагоприятно въздействие върху качеството на ВМП, който се произвежда и/или анализира за възложителя.

V. Договор

1. Между възложителя и изпълнителя се сключва договор, който определя отговорностите на двете страни по отношение на производството и контрола на ВМП. Техническите страни на договора се съставят от компетентни лица с необходимите познания във фармацевтичните технологии, анализа и ДПП. Всички клаузи на договора се съгласуват между двете страни и те трябва да са в съответствие с лиценза за употреба на ВМП.
2. Възложеният договор трябва да определя начина, по който квалифицираното лице, освобождаващо партидата за продажба, гарантира, че всяка партида е произведена и проверена за съответствие с изискванията на лиценза за употреба на ВМП.
3. Договорът определя точно кой е отговорен за закупуването, изпитването и освобождаването на материалите, за извършването на производството и КК, включително и на контрола в процеса на производство, и кой носи отговорност за вземането на проби и анализа им. Когато се отнася до договор за анализ, договорът трябва да определя дали изпълнителят ще взема проби за анализ от производителя, или те ще му бъдат предоставени от него.
4. В договора се определя дали производствената, аналитичната и дистрибуторската документация и музейните проби (мостри) се съхраняват, или са на разположение на възложителя. Всички документи, които се отнасят до оценка на качеството на ВМП в случай на оплаквания или подозрения за несъответствие с изискванията за качество, са на разположение на възложителя и са отбелязани в неговата документация.
5. Договорът трябва да дава право на възложителя да посещава помещенията за производство и/или анализ на изпълнителя.
6. Когато се отнася до договор за анализ, изпълнителят трябва да е наясно, че подлежи на инспектиране от страна на НВМС.

Раздел VIII
Рекламации и изтегляне от пазара

I. Принцип

Всички рекламации и друга информация, която се отнася до предполагаемо несъответствие с изискванията за качество на партиди ВМП, се преценяват внимателно в съответствие с действащата нормативна уредба и с утвърдените писмени процедури.

II. Рекламации

1. Производителят определя длъжностно лице, което да отговаря за приемане на рекламации и с помощта на помощния персонал да вземе мерки във връзка с тях. Ако с тази дейност не се занимава квалифицираното лице, то трябва да се уведомява за всяко оплакване, разследване или за върнат от пазара ВМП.
2. Действията, които се предприемат, включително и необходимостта от изтегляне на ВМП, в случай на рекламации, свързани с възможни несъответствия с изискванията за качество на ВМП, се посочват в утвърдени писмени процедури.
3. Всички оплаквания, свързани с несъответствия с изискванията за качеството на ВМП, се документират с първоначалните си подробности и цялостно се проучват. В проучването трябва да участва отговорното за контрола на качеството лице.
4. Ако се установят или предполагат несъответствия с изискванията за качество в една партида от даден ВМП, необходимо е да се проверят и другите партиди от него, за да се прецени дали не са настъпили промени. Особено внимание при тези проверки се обръща на партидите, които съдържат преработени ВМП.
5. Всички решения и мерки, които се вземат в резултат на направената рекламация, се документират и прилагат към документацията на съответната партида.
6. Документацията относно рекламациите редовно се преглежда и оценява за проява на специфични и повтарящи се проблеми, изискващи особено внимание и евентуално изтегляне на ВМП от пазара.
7. Особено внимание трябва да се обърне и на фалшивите случаи на рекламации и сигнали.
8. За действията, които производителят е предприел по отношение на неправилното производство, влошаване качеството на ВМП или други сериозни проблеми, свързани с качеството, се уведомява НВМС.

III. Изтегляне на ВМП от пазара

1. Производителят определя лице, което да отговаря за изпълнението и координирането на действията по изтегляне на ВМП, и това лице има на разположение достатъчно персонал, който да осигури изтеглянето на неотговарящите на изискванията за качество ВМП с необходимата бързина. Отговорното за изтеглянето лице трябва да е независимо от организациите, които се занимават с пласиране и търговия на ВМП. Ако това лице не е квалифицираното лице, то квалифицираното лице трябва да се уведомява за всички действия по изтеглянето.
2. Всички действия по изтеглянето се определят в утвърдени писмени процедури, които се проверяват и актуализират.
3. Действията по изтегляне се организират така, че да могат да започнат незабавно и по всяко време.
4. В случаите, когато даден ВМП ще бъде изтеглен от пазара поради установени или предполагаеми несъответствия с изискванията за качеството му, компетентните органи на страните, в които е разпределен продуктът, трябва да бъдат незабавно уведомени.
5. Документацията за разпределението на партидите трябва винаги да е на разположение на лицето, отговорно за изтеглянето, и да съдържа достатъчно информация за търговците на едро и пряко снабдените купувачи (с техните адреси и телефони и/или факсови номера в работно и извънработно време, номерата на партидите и доставените количества), а също така и за изнесените ВМП и рекламни мостри.
6. Изтеглените партиди се обозначават като такива и се съхраняват отделно в защитени помещения.
7. Процесът по изтеглянето се документира и се съставя окончателен протокол, в който се прави рекапитулация между доставеното и върнатото количество от партидата ВМП.
8. Ефективността на процедурата за изтегляне от пазара на несъответсващи на изискванията за качество партиди от ВМП се разглежда и оценява периодично.

Раздел IX
Самоинспекции

1. Самоинспекциите се извършват за контролиране на прилагането и спазването на изискванията на ДПП в производствения процес и за предлагане на необходимите коригиращи мерки.
2. Въпросите, свързани с персонала, помещенията, съоръженията, документацията, производството, осигуряване на качеството (ОК), продажбата на ВМП, разрешаването на проблемите, свързани с рекламациите и изтеглянето на ВМП, както и самоинспектирането се проверяват периодично по предварително разработена програма, за да се потвърди съответствието им с принципите за осигуряване на качеството.
3. Самоинспектирането трябва да се провежда самостоятелно и подробно от определените за тази цел компетентни лица от производственото предприятие. Могат да се провеждат и независими проверки от външни експерти.
4. Всички инспекции трябва да се документират. В протоколите трябва да се отразят всички наблюдения по време на инспекцията и когато е необходимо, коригиращите мерки, които да се приложат. Резултатите от последвалите действия също трябва да се документират.

Глава втора
ДОПЪЛНИТЕЛНИ ИЗИСКВАНИЯ ПРИ ПРОИЗВОДСТВОТО НА РАЗЛИЧНИ КАТЕГОРИИ ВЕ- ТЕРИНАРНОМЕДИЦИНСКИ ПРОДУКТИ

Раздел I
Производство на стерилни ВМП

I. Принципи

Производството на стерилни ВМП е подчинено на специални изисквания, за да се минимализират рисковете от микробиологична, механична и пирогенна контаминация (замърсяване). Осигуряването на качеството на ВМП е особено важно и този тип производство трябва точно да следва внимателно разработени и валидирани в съответствие с изискванията за ДПП методи за производство и контрол. Стерилността и други качествени показатели не могат да се гарантират само с изпитване на крайните процеси и крайния ВМП.

II. Общи положения

1. Производството на стерилни ВМП трябва да се провежда в чисти помещения, достъпът до които се осъществява чрез въздушни шлюзове за персонала и/или за съоръженията и материалите. Чистите помещения трябва да отговарят на определени стандарти за чистота и да са снабдени с въздух, който преминава през филтри с подходяща ефективност.
2. Различните операции по подготовка на отделните съставки, подготовка на крайния ВМП, както и пълненето трябва да се осъществяват в отделни зони, отговарящи на показателите за чисти помещения. Производствените операции са разделени в две категории: първи са тези, при които ВМП подлежи на стерилизация, а втори са тези, при които всички или някои от етапите се провеждат асептично.
3. Чистите помещения за производство на стерилни ВМП се класифицират в зависимост от изискваните характеристики за околната среда. Всяка производствена операция изисква подходящо ниво на чистота както на околната среда, така и на работната среда. Това е необходимо с цел да се намали рискът от механично и микробно замърсяване на ВМП или материалите, с които се борави. За да се постигнат изискванията за чистота "по време на работа", чистите зони трябва да бъдат проектирани така, че да бъде постигнато определено ниво на чистота на въздуха "по време на почивка". За производството на стерилни лекарствени ВМП в зависимост от вида на производствените операции помещенията се разделят на четири категории.
Категория "А": представлява локална зона, в която следва да се извършват всички операции, носещи най-висока степен на риск за качеството на продукта, например пълнене на ампули или флакони, запояване на ампули или запушване на флакони, боравене с отворени флакони или ампули, производство на асептични продукти. Обикновено тези категории условия се осигуряват чрез работещи устройства с ламинарен въздушен поток. Системата за ламинарен поток на въздуха трябва да осигури хомогенен поток въздух със скорост 0,45 m/s (±20 %), което осигурява 20-кратен обмен на въздуха на час в работна позиция. Еднопосочен ламинарен въздушен поток и ниски скорости могат да се използват в затворени изолатори и ламинарни боксове.
Категория "В": тази категория е за помещения, където се осъществява асептично приготвяне и пълнене на ампули и флакони, и е фон за зона от категория "А". Категории "С" и "D": Чисти помещения, в които се осъществяват по-малко критични етапи при производството на стерилни лекарствени ВМП.

Класификация на въздушни частици в различните категории помещения

Категория на помещения	Максимално допустим брой частиците в m3
	"по време на почивка"		"по време на работа"
	0,5 µm	5 µm	0,5 µm	5 µm
"А"(д)	3500	1	3500	1
"В" (в)	3500	1	350000	2000
"С" (в)	350000	2000	3500000	20000
"D" (в)	3500000	20000	не се определя (е)	не се определя (е)

4. Забележки:
(а) Трябва да се вземат специални мерки за използване на отделен въздушен брояч за измерване на концентрацията на частиците с определени размери, които са еднакви или по-големи от посочените като допустими. За мониторинг относно концентрацията на частиците в зона "А", което се препоръчва и за съседната зона "В", трябва да се използва непрекъсната измерваща система. За рутинно изпитване обемът на общата проба не трябва да бъде по-малко от 1 куб. м за зоните "А" и "В", като се препоръчва същото и за зона "С".
(б) Условията, посочени в таблицата за състояние "по време на почивка", се достигат след кратък период на "почистване" за около 15 - 20 минути след приключване на работа в помещенията. Условията за помещения с категория "А" "по време на работа", посочени в таблицата, се поддържат в зоната, намираща се в непосредствена близост до отворените контейнери по времето, когато те са изложени на околната среда. С оглед на практиката се приема фактът, че невинаги е възможно да се покрият изискванията на посочените стандарти за допустимия брой частици в точката на пълнене и в момента на пълнене. Това се дължи на генерирането на частички или капчици от самия ВМП по време на процеса.
(в) За да се достигне категория на въздуха "В", "С" и "D", е необходимо да се осъществят определен брой смени на въздуха, съответстващи на размера на помещението, оборудването и присъстващия персонал. Необходимо е да се осигури система за доставка на въздуха с филтри с подходящ размер на порите, като например НЕРА филтри за помещения от категории "А", "В" и "С".
(г) Посочените в таблицата стойности за максимално допустим брой частици в състояние "почивка" и "по време на работа" отговарят на БДС EN/ISO 14644-1 големина на частиците 0,5µ?m.
(д) Очаква се тези зони да са изцяло свободни от частици с размер, по-голям или равен на 5 ?m.Тъй като е невъзможно да се докаже отсъствието на частиците със статистическа достоверност, е поставена границата за 1 частица/куб.м. При квалифицирането на "чистите помещения" трябва да се докаже, че в тези зони ще се поддържат определените граници.
(е) Изискванията и допустимите нива за тази зона са в зависимост от естеството на извършваните дейности. Другите характеристики (температура и подходяща влажност) зависят от естеството на продукта и вида на провеждания процес и не се отнасят към определените стандарти за чистота. В следващите таблици се посочват примери на видовете операции, извършвани в различни категории помещения.

Категория	Вид на производствената операция за ВМП, подлежащи на стерилизация
"А"	Пълнене на продукти, намиращи се във висока степен на риск
"С"	Приготвяне на разтвори, намиращи се във висока степен на риск; пълнене на про- дукти
"D"	Приготвяне на разтвори и компоненти, необходими за последващо пълнене
Категория	Примерни операции относно ВМП, про- извеждани при асептични условия
"А"	Асептично приготвяне на разтвори и пълнене
"С"	Приготвяне на разтвори, подлежащи на последващо асептично филтриране
"D"	Боравене с компоненти след измиване с вода

5. В зоните се осъществява непрекъснато наблюдение по време на производство, за да се контролира съответствието с посочените изисквания.
6. Когато се извършват производствени операции при асептични условия, микробиологичният контрол е периодичен, като се използват специфични методи като отворени петрита, автоматични устройства, засмукващи въздух от околната среда, "намазки" от повърхностите чрез контактни пластини и др. Методите, които се използват за вземане на проби за целите на контрола, не трябва да се простират в защитната зона около продукта. Резултатите от проведения мониторинг се взимат предвид, когато се оценява партидната документация при освобождаването на крайния ВМП. Производителят осъществява наблюдение на повърхностите (работни и на помещенията), както и на персонала след извършване на критични за качеството на ВМП операции. Допълнителен микробиологичен мониторинг се провежда също и извън зоните на производство, като например след валидиране на системите, почистване и саниране. Препоръчителни граници за микробиологичен мониторинг на чистите зони по време на производството:

Препоръчителни граници за осъществяване на микробиологично наблюдение на чистите зони по време на производството (a):
Категория	Проби от въздуха, cfu/m3	Петрита (диам.90mm) cfu/4 часа(b)	Контактни петрита (диам. 55mm) cfu/петри	Намазка от ръкавица с пет пръста cfu/ ръкавица
"А"	< 1	< 1	< 1	< 1
"В"	10	5	5	5
"С"	100	50	25	-
"D"	200	100	50	-

Забележки: Със знак (a) са дадени средните стойности, а със знак (b) са дадени стойностите, при които отделните петрита трябва да бъдат изложени за по-малко от 4 часа.
7. Производителят да има утвърдена писмена процедура, в която се определят необходимите действия, когато наблюдението показва достоверни данни за замърсяване. В процедурата трябва да е посочен видът на мерките, които се предприемат за привеждане на действията за отстраняване на недостатъците.

III. Технология на изолаторите

1. Използването на технологията на изолаторите има за цел да намали влиянието на човека в зоните, в които се извършват операции, изискващи висока степен на чистота, и значително да намали риска от микробно замърсяване от околната среда на асептично приготвените ВМП. Изолационната технология позволява употребата на различни конструкции изолатори и свързващи звена. Изолаторите и фоновата среда трябва да са конструирани така, че да се достигне изискващото се качество на въздуха за съответните зони. Изолаторите са конструирани от различни материали, които в по-голяма или по-малка степен позволяват пробиви и изтичане, съответно замърсяване на продукта. Конструкциите за пренасяне могат да варират от устройства с единични и двойни врати до напълно херметизирани системи, включващи апарати за стерилизация. Пренасянето на материали във и извън изолатора е един от най-големите потенциални източници за замърсяване. По същество цялата вътрешна среда на изолатора представлява зона, в която се извършват манипулации, имащи най-голямо значение за качеството на крайния ВМП независимо дали е налице устройство, създаващо ламинарен въздушен поток. Класификацията на въздуха, необходим като фонова среда за изолатора, зависи както от конструкцията на изолатора, така и от вида на ВМП, произвеждани в него. Чистотата на въздуха се контролира, като за асептичните процеси трябва да е най-малко категория "D".
2. Всеки изолатор може да бъде въведен в експлоатация само след подходящо валидиране. При валидирането се вземат предвид всички критични фактори от технологията на изолатора, като качеството на въздуха във и извън (фона) изолатора, санирането на изолатора, процеса на пренасяне на суровини, материали и готови ВМП, целостта на изолатора.
3. Трябва да се провежда рутинен мониторинг, включващ многократно изпитване за евентуални пробиви по конструкцията, както и на системата "ръкави/ръкавици", използвана от персонала за осъществяване на всички манипулации в изолатора.

IV. Технология "бластване, пълнене и запояване"

1. Устройствата, използващи технологията "бластване, пълнене и запояване", се конструират по начин, че да позволява един непрекъснат процес, състоящ се от формиране на опаковките от термопластичен гранулат, тяхното пълнене и впоследствие запояване, да се осъществява без пряка намеса на човека. Оборудването, което се използва при посочената технология, намира приложение при асептично производство на лекарства. Тези асептично приготвени лекарствени ВМП се произвеждат в работна среда с ефективен клас чистота "А".
2. Устройствата, използващи технологията "бластване, пълнене, запояване", трябва да са разположени във фонова среда, отговаряща най-малко на категория "С".
3. Персоналът, обслужващ посоченото оборудване, носи задължително дрехи, предписвани за работа в помещения, отговарящи на категория "А" или "В".
4. Фоновата среда трябва да отговаря на определените граници за живи и мъртви микроорганизми "по време на почивка", както и на определените граници за живи микроорганизми "по време на работа".
5. Оборудването за технологията "бластване, пълнене и запояване", което намира приложение при производството на ВМП, подлежащи на окончателна стерилизация, е монтирано в околна среда, отговаряща най-малко на категория "D".
6. Използването на специална технология налага производителят да обърне специално внимание на следните моменти: конструкция на оборудването и квалификация; валидиране на самото оборудване, както и на процесите, извършвани с него; възпроизводимост на почистването и стерилизацията на вътрешността на оборудването; състояние на фоновата среда, в която оборудването е монтирано; обучение и квалификация на операторите, работещи с това оборудване; процедури по интервенция в критичните за качеството зони на оборудването, включващи всякакви асептични действия преди започване на пълнене.

V. Окончателно стерилизиране на ВМП

1. Обработката на компонентите и самото изготвяне на лекарствени ВМП, подлежащи на окончателна стерилизация, трябва да се осъществяват в работна среда, отговаряща най-малко на категория "D", за да се осигури ниско ниво на замърсяване с микроорганизми и частици, подходящо за последващо филтриране и стерилизация. Когато е налице висок или необичаен риск от замърсяване на ВМП с микроорганизми (например поради това, че самият ВМП е идеална среда за развитие на микроорганизми или когато е налице дълъг период между пълненето и стерилизацията или процесът не винаги протича в затворени съдове), производството трябва да се извършва в работна среда, отговаряща най-малко на категория "С".
2. Пълненето на лекарствените ВМП, подлежащи на окончателна стерилизация, се осъществява в работна среда, отговаряща най-малко на категория "С".
3. Когато ВМП е подложен на необичаен риск от замърсяване от околната среда, например когато операцията пълнене протича бавно или контейнерите са с широки гърла, или по необходимост в продължение на няколко секунди са изложени отворени на въздействието на околната среда, преди да бъдат запушени, е необходимо процесът пълнене да се осъществява в работна среда от категория "А" при фонова среда най-малко от категория "С".

VI. Асептично приготвяне

1. Обработката на компонентите, подложени на предварително измиване, се осъществява в работна среда, отговаряща най-малко на категория "D". Манипулации със стерилни изходни материали или компоненти, които не са обект на последващо стерилизиране или стерилно филтриране, се провеждат в работна среда, отговаряща на категория "А", и фонова среда, отговаряща на категория "В".
2. Изготвянето на разтвори, които ще бъдат подложени на стерилно филтриране, се осъществява в работна среда, отговаряща на категория "С". Когато разтворът няма да бъде подлаган на стерилно филтриране, обработката на материалите и ВМП се осъществява в работна среда, отговаряща на категория "А", и фонова среда, отговаряща на категория "В".
3. Обработката и пълненето на асептични ВМП се осъществяват в работна среда, отговаряща на категория "А", и фонова среда, отговаряща на категория "В".
4. Пренасянето на частично затворени контейнери, използвани в процеса на лиофилизация, до момента на тяхното пълно затваряне може да се осъществява или в работна среда, отговаряща на категория "А", и фонова среда, отговаряща на категория "В", или в запоени контейнери във фонова среда от категория "В".
5. Изготвянето и пълненето на стерилни унгвенти, кремове, суспензии и емулсии се извършва в работна среда, отговаряща на категория "А", при фонова среда, отговаряща на категория "В", когато ВМП не подлежи на последващо стерилно филтриране.
6. Обработката на компонентите, самото изготвяне и пълненето на лекарствени ВМП, принадлежащи към някоя от следните лекарствени форми - мази, кремове, суспензии и емулсии, подлежащи впоследствие на окончателна стерилизация, се осъществяват в работна среда, отговаряща най-малко на категория "С".

VII. Персонал

1. В чистите помещения присъства само най-необходимият персонал.Това е особено важно при асептичните процеси. Наблюдението и контролът се извършват, доколкото е възможно, извън чистите помещения.
2. Целият персонал (включително и заетият в почистването и поддържането), работещ в такива зони, подлежи на първоначално и последващо обучение относно принципите на ДПП на стерилни ВМП. Производителят трябва да има изготвена специална програма за обучение на този персонал, в която да бъдат включени както общите, така и специфичните изисквания, отнасящи се до особеностите на производството на стерилни ВМП. Необходимо е да се отдели внимание на въпросите за общата хигиена, както и на основните принципи на микробиологията. Достъпът на външни лица, например персонал по поддръжката, както и на инспектиращи, които не са преминали необходимото обучение, се осъществява след инструктиране.
3. В чистите помещения за стерилни ВМП не трябва да се допуска персонал, зает с производството на други ВМП от животински или микробиологичен произход, освен ако не се следват специално утвърдени процедури, уреждащи правилното влизане и поведение.
4. За персонала, ангажиран в производството на стерилни лекарствени ВМП, трябва да има особено високи норми за лична хигиена и чистота. Този персонал трябва да бъде инструктиран да съобщава относно всички предпоставки за внасяне на неочакван брой или вид замърсители в чистите помещения. За този персонал са желателни периодични здравни прегледи. Действията, които трябва да се предприемат по отношение на персонала, който може да предизвика определена микробиологична опасност за ВМП, трябва да се определят и предприемат от определено компетентно лице.
5. Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени стандартни оперативни процедури, определящи смяната, прането и стерилизирането на облеклото, предназначено за работа в чистите помещения.
6. В чистите помещения не трябва да се носят ръчни часовници, козметика, бижута и други лични вещи.
7. Облеклото и качеството на материята, от която е изработено то, трябва да са подходящи за производствените процеси и категорията на работната среда, в която се осъществяват тези процеси. Самото облекло да бъде облечено така, че да предпазва ВМП от замърсяване.
8. Необходимото облекло за всяка категория на помещението е, както следва: Категория "D": косата и брадата да са покрити; трябва да се носи обикновено предпазно облекло и подходящи обувки или покривни гамаши; да се предприемат подходящи мерки, за да се избегне всякакво замърсяване, идващо извън чистата площ. Категория "С": косата, брадата и мустаците да са покрити; костюмът да е от една или две части; краищата на ръкавите и крачолите да завършват с ластични пристягания; високата яка да е пристегната по врата; работещите трябва да носят подходящи обувки или гамаши; облеклото не бива да отделя власинки и трябва да задържа генерираните от тялото частици и капки. Клас "А/В": качулката, подпъхната под яката на костюма, трябва да покрива изцяло косата, брадата и мустаците; трябва да се носи лицева маска, за да се предпази ВМП от евентуално замърсяване с пръски; работещите в помещение от този клас носят стерилни неталкирани каучукови или пластмасови ръкавици, неотделящи частици в околната среда, които да обхващат ръкавите; носят се стерилни или дезинфекцирани чорапи и обувки; чорапите трябва да обхващат краищата на панталоните; работният костюм да е от една част, закопчаващ се с цип; материята, от която са изработени облеклото, ръкавиците, чорапите, маската и обувките, не трябва да отделя влакна; тя трябва да задържа частиците и капките, отделяни от човешкото тяло.
9. Външното облекло не може да се внася в съблекалня, водеща към помещение от категории "В" и "С". За всеки работник от категория "А/В" трябва да бъде осигурено работно стерилно или дезинфекцирано облекло за всеки работен цикъл или за не повече от един работен ден, ако провежданият мониторинг показва, че това не води до увреждане качеството на ВМП. Ръкавиците се дезинфекцират периодично по време на производството. Маските и ръкавиците се сменят на всеки работен цикъл.
10. Облеклото, предназначено за работа в чисти помещения, се почиства и поддържа по начин, който да не предизвиква допълнително замърсяване с влакна и частици при следваща употреба. Изпирането и стерилизирането се извършват в съответствие с утвърдена писмена стандартна процедура. Пералните за облеклото за чистите помещения трябва да са отделни от пералните, предназначени за стандартното облекло. Неправилната обработка на облеклото води до увреждане на влакната и може да увеличи риска за отделяне на частици.

VIII. Помещения

1. Повърхностите в чистите помещения, включително подовете, стените, таваните и работните повърхности, трябва да бъдат гладки, без пори и пукнатини и непромокаеми, за да се сведе до минимум възможността за отделяне или натрупване на частички или микроорганизми, както и да позволяват многократно използване на почистващи препарати и дезинфектанти.
2. За да се намали натрупването на прах и да се улесни почистването, е необходимо в чистите помещения да няма трудни за почистване места. При проектирането на помещенията трябва да се избягват первази, издатини, гардероби и допълнителни съоръжения. Вратите на помещенията също трябва да отговарят на тези изисквания, което прави плъзгащите врати неподходящи.
3. Висящите тавани трябва да са уплътнени, за да предпазват от замърсявания от пространството над тях.
4. Тръбите, каналите и останалите съоръжения трябва да са инсталирани по такъв начин, че да се предотвратява генерирането на замърсители, наличието на отвори и повърхности, които са трудни за почистване.
5. Забранено е наличието на мивки и канали в чистите помещения от категория "А/В", които се използват за асептично производство. В помещенията от другите категории монтирането на мивки и канали се прави по начин, който намалява опасността от микробно замърсяване. Каналите върху пода трябва да са конструирани по начин, улесняващ тяхното почистване. Всеки сифон на каналите трябва да е конструиран така, че да се възпрепятства връщането на каналните газове или достъпът на инсекти в помещенията.
6. Помещенията за смяна на облеклото са конструирани като въздушните шлюзове, което осигурява физическото разделяне на различните етапи от смяната. Те трябва да ограничават замърсяването на предпазното облекло с микроорганизми и частици. Предпазното облекло трябва да бъде продухвано ефективно с филтриран въздух. Помещението, в което се извършва последната смяна на облеклото "по време на почивка", трябва да отговаря на показатели на чистото помещение, към което то принадлежи. При определени производства е необходимо да се изградят отделни помещения за смяна на облеклото при влизане и при излизане от чистото помещение. Като правило основното измиване на ръцете се извършва само в първия етап в съблекалните.
7. Вратите на въздушните шлюзове не трябва да се отварят едновременно. За предотвратяване отварянето на повече от една врата трябва да функционира система за вътрешно заключване или за визуално и/или звуково предупреждение.
8. Снабдяването с филтриран въздух трябва да поддържа положително налягане спрямо околните помещения при всички работни условия и трябва ефективно да продухва помещението. Свързаните помещения от различна категория трябва да имат разлика в наляганията най-малко 10 - 15 Pa при спазване на посоченото. Особено внимание се отделя за предпазването на зоните с най-висок риск, т. е. непосредствената обкръжаваща среда, в която се намират ВМП и чистите компоненти.
9. Когато се отнася до производство на силнотоксични, радиоактивни, бактериални или други особено опасни лекарствени ВМП, може да бъдат променени изискванията по отношение снабдяването с въздух и разликите в налягането. В такива случаи трябва да се предприемат мерки за обработване на въздуха, който се изтегля от чистите помещения.
10. Въздушният поток, постъпващ в чистите помещения, не трябва да представлява риск за замърсяване на ВМП. Трябва да бъдат предприети всички необходими мерки, за да се предотврати пренасянето с въздушния поток на частици, генерирани от оператори, машини или процеси, до зоната с най-голям риск относно качеството на ВМП.
11. Производителят трябва да разполага със система, индикираща евентуални проблеми при снабдяването с въздух за чистите помещения. Между площите, за които разликата в налягането е от изключително значение, трябва да има монтирани индикатори, показващи стойностите на разликата. Води се дневник, в който разликата се регистрира всеки ден.

IХ. Оборудване

1. Не се допуска конвейерната лента да свързва помещения от категории "А" или "В" с помещения от по-ниска категория или да преминава през тях освен в случаите, когато тя е стерилизирана непрекъснато, например през стерилизационен тунел.
2. Оборудването, свръзките и съоръженията по поддръжката се проектират и инсталират по такъв начин, че операциите, поддръжката и ремонтът да се извършват извън чистите помещения. Когато е необходима стерилизация на оборудването, тя трябва да бъде извършена, доколкото е възможно, само след пълното му разглобяване.
3. Когато се налага да се извърши операция по поддръжката на оборудването в чистото помещение, след приключване на всички дейности то трябва да се почисти, дезинфекцира и/или стерилизира. След извършването на тези дейности производството може да се възобнови само след пълна проверка за съответствие с изискванията за дадената категория помещения, когато необходимите норми за чистота и/или асептика не са били спазвани по време на работата по съоръженията.
4. Оборудването за обработка на водата трябва да е проектирано, конструирано и поддържано така, че да осигурява получаването на вода с необходимото качество. Съоръженията не трябва да работят над проектния си капацитет. Водата за инжекции трябва да се получава, съхранява и разпределя по начин, който предотвратява микробния растеж, например чрез постоянна циркулация при температура около 70 °С.
5. Цялото оборудване (стерилизатори, системи за доставка на филтриран въздух, самите филтри за чист и отработен въздух, системите за обработване на водата, системите за производство, съхранение и разпределяне) е обект на валидиране и планирана поддръжка. Преди въвеждане в експлоатация то се одобрява от отдел КК.

Х. Почистване

1. Почистването на помещенията е от особена важност. Те се почистват често и основно в съответствие с писмена програма, одобрена от отдел КК. При употребата на дезинфектанти трябва да се използват повече от един тип, които да бъдат заменяни в съответствие с писмени стандартни оперативни процедури. Редовно трябва да се извършва микробиологичен контрол с оглед евентуалното възникване на резистентност към използваните дезинфектанти.
2. Дезинфектантите и детергентите трябва да бъдат проверявавани за микробно замърсяване. Техните разтвори трябва да се съхраняват в чисти съдове за точно определен период от време, освен ако не бъдат стерилизирани. Дезинфектантите и детергентите, които се използват в помещения от категории "А" и "В", трябва да са подходящи за постигане на необходимия ефект.
3. Фумигацията на чистите помещения може да се използва за намаляване на микробното замърсяване, което може да се появи вследствие недоброто почистване на труднодостъпните места.

ХI. Производствени операции

1. На всеки етап от производствения процес, както и преди стерилизация трябва да се вземат всички предпазни мерки за свеждане до минимум на замърсяването.
2. Препаратите от микробиологичен произход не се приготвят и пълнят в помещения, използвани за производство на други лекарствени ВМП. Допуска се пълненето в същите помещения на ваксини, съдържащи убити микроорганизми или бактериални екстракти, само след като е установено инактивирането им.
3. Валидирането на асептичните процеси включва симулиране на процеса, като се използват хранителни среди. Изборът на хранителната среда трябва да е такъв, че формата й да е еквивалентна на лекарствената форма на ВМП, от една страна, а от друга, тя трябва да е подбрана така, че да е подходяща за стерилизация. Формата на хранителната среда трябва да е еквивалентна на лекарствената форма на ВМП. Процесът на симулация трябва да имитира в най-голяма степен, доколкото е възможно, рутинен асептичен производствен процес, като включва всички критични стъпки в тяхната последователност. Процесът на симулация се повтаря през определени интервали от време, както и след всяка по-значителна промяна на оборудването или производствения процес. Броят на напълнените с хранителна среда контейнери трябва да е достатъчен, за да бъде достоверно изпитването. За малки партиди броят на контейнерите, напълнени с хранителна среда, трябва да е най-малко равен на размера на партидата на ВМП. Целта е показателят за растеж да е нула, но се допуска степен на замърсяване по-малък от 0,1 %. Броят на показалите растеж контейнери трябва да бъде по-малък от 0,1 % от общия при 95 % достоверност.
4. Трябва да бъдат взети мерки валидирането на асептичния процес да не се отразява неблагоприятно върху самия производствен процес.
5. Водоизточниците, съоръженията за обработване на водата и обработената вода трябва да се контролират редовно за химично и биологично замърсяване, а когато е необходимо, и за ендотоксини. Резултатите от контрола и взетите мерки се документират.
6. Дейностите в чистите помещения, и особено когато в тях се извършват асептични операции, трябва да се свеждат до минимум, а движението на персонала предварително да се уточнява и контролира, за да се избегне излишното разпръскване на частици и микроорганизми вследствие повишената активност. Околната температура и влажност трябва да осигуряват комфортни условия на труд, като се има предвид носеното предпазно облекло.
7. Микробиологичното замърсяване на изходните материали трябва да е минимално. Спецификациите на материалите трябва да включват изисквания за микробиологично качество, когато е необходимо то да се наблюдава.
8. В чистите площи трябва да се ограничава наличието на материали, които отделят влакна в околната среда.
9. Трябва да се вземат всички мерки за предотвратяване риска от замърсяване на крайния ВМП с частици.
10. Компонентите, контейнерите и оборудването трябва да бъдат така обработвани и транспортирани, че след крайните процеси на пречистване те да не бъдат повторно замърсени.
11. Интервалът от време между измиването и изсушаването, от една страна, и стерилизирането на компонентите, контейнерите и оборудването, от друга, както и между тяхната стерилизация и използване трябва да бъде колкото е възможно по-кратък и да е съобразен и със стабилността на неопакования ВМП.
12. Времето между началото на приготвянето на разтвора и неговото стерилизиране или филтриране през бактериални филтри трябва да е възможно най-кратко. Трябва да се определи също така и максимално допустимото време за съхранение на всеки ВМП, след като се отчете съставът на продукта и предписаните условия на съхранение.
13. Преди стерилизация се провежда мониторинг относно замърсяването на насипния ВМП с микроорганизми. Трябва да има установени работни граници за микробното замърсяване, които да бъдат отчитани незабавно след стерилизацията, като се взема предвид ефикасността на използвания метод. Когато е необходимо, се провежда мониторинг относно наличието на пирогени. Всички разтвори и в частност тези, които се прилагат в голям обем, се филтрират през бактериални филтри непосредствено преди пълнене.
14. Компонентите, контейнерите, оборудването и всички други материали, необходими в чистите помещения, където се осъществяват асептични процеси, се стерилизират през автоклави, монтирани в стените, или като се следва процедура, чрез която се постига същият ефект. Работните газове следва също да се филтрират през бактериални филтри.
15. Ефективността на всяка нова производствена операция се валидира и валидността й се проверява периодично или когато се извършват значими промени на производствения процес или съоръженията.

ХII. Стерилизация

1. Общи изисквания:
а) всички процеси на стерилизация се валидират; специално внимание се обръща, когато възприетият метод на стерилизация не е описан в действащото издание на Европейската фармакопея или когато той се прилага по отношение на ВМП, които не са изцяло водни или маслени разтвори; винаги когато е възможно, се използва топлинна стерилизация; във всички случаи стерилизацията се извършва в съответствие с лиценза за производство и лиценза за употреба на ВМП;
б) преди да се възприеме определен процес на стерилизация, се доказва неговата пригодност за съответния ВМП и способността му за постигане на стерилизация във всички части на ВМП, който се подлага на стерилизация; доказателствата за пригодност на стерилизационния процес трябва да бъдат демонстрирани както чрез физични методи, така и чрез биологични индикатори (когато това е възможно); валидността на процеса се проверява през точно определени интервали от време (не по-малко от веднъж годишно) или когато са извършени значителни промени в съоръженията, използвани за стерилизация; всички резултати от валидирането и ревалидирането на процеса за стерилизация се документират и съхраняват;
в) за да се постигне ефективна стерилизация, цялата партида се подлага на процеса на стерилизация, който трябва да бъде проектиран по такъв начин, че всяка част от партидата да отговаря на изискванията за стерилност;
г) на изпитвания за валидност се подлагат всички етапи от процеса на стерилизация;
д) биологичните индикатори се разглеждат само като допълнителен метод за контрол на процеса на стерилизация; те трябва да се съхраняват и използват в съответствие с производствените инструкции и тяхното качество се проверява чрез позитивен контрол; ако се използват биологични индикатори, се осигуряват стриктни мерки за сигурност, за да се избегне микробиологичното замърсяване на ВМП;
е) трябва да е налице ясен начин за разграничаване ВМП, които не са стерилизирани от тези, които са претърпели стерилизация; всеки контейнер с ВМП или материали се обозначава ясно с етикет, върху който са посочени наименованието на ВМП, партидният му номер и указание за това, дали е стерилизиран, или не е; указанието за преминалия етап на стерилизация може да е запис от автоматичното устройство на автоклава, когато е подходящо, за да се удостовери, че партидата или подпартидата е претърпяла стерилизация, обаче този запис не дава сигурна индикация, че цялото количество е стерилно;
ж) записите от процеса на стерилизация се водят за всеки стерилизационен цикъл, за всяка партида; те се одобряват като част от процедурата по освобождаване на партидата.
2. Топлинна стерилизация:
а) всеки цикъл на топлинна стерилизация се записва в диаграма с координати време/температура при подходящ мащаб, като се допуска използването и на други способи, които имат подходяща прецизност и достоверност; температурните датчици, използвани за отчитане и контрол на температурата, трябва да се поставят на местата в автоклава, които са определени по време на валидирането на съоръженията; необходимо е да се предвидят контролни измервания от втори независим температурен датчик, поставен в същата позиция;
б) химическите и биологичните индикатори също могат да се използват, но те не заместват изцяло физичните измервания;
в) преди да започне измерване на времето за стерилизация, трябва да се осигури достатъчно време за достигане на изискваната температура от целия стерилизиран обект; това време трябва да се определи за всеки тип ВМП, който се подлага на стерилизация;
г) трябва да се вземат предпазни мерки за предотвратяване на замърсяването на ВМП по време на охлаждането след високотемпературната фаза на стерилизационния процес; охлаждащите течности или газове, които влизат в контакт с ВМП, трябва да бъдат стерилизирани, освен ако има достатъчно доказателства, че опаковките, които са пропуснали охлаждащата течност, няма да бъдат допуснати за употреба.
3. Влажна стерилизация:
а) процесът влажна стерилизация се контролира както по отношение на температурата, така и по отношение на налягането; оборудването за контрол на стерилизационния процес трябва да е независимо (да не се влияе) от това, което се използва за наблюдение и отчитане на параметрите; когато за контрол и наблюдение на стерилизационния процес се използва автоматична система, то тя трябва да се валидира така, че да има достатъчно данни за достигането и поддържането на критичните параметри; грешките в оборудването, както и при самия процес на стерилизация се регистрират от системата и внимателно се проучват от оператора; всички данни за температурата по време на стерилизационния процес се сверяват с такива, подадени от независим индикатор, по отношение на диаграмата време/температура; за автоклави, които разполагат със сифони за отработената вода на дъното, е необходимо температурата по време на стерилизационния процес да се записва от датчик, поставен в тази зона; необходимо е да се провеждат по-често тестове за установяване на течове и пробиви през време на вакуумната фаза на стерилизационния процес;
б) всички продукти, подлежащи на стерилизация, с изключение на ВМП, който се намира в запечатани контейнери, трябва да се опаковат с материал, който позволява отстраняването на въздуха и улеснява разпределянето на парата, но същевременно предотвратява повторното замърсяване след стерилизацията; всички части на материала трябва да са в контакт със стерилизиращия агент за изискваното време при необходимите температура и налягане;
в) трябва да се вземат всички мерки, за да се осигури парата, използвана за стерилизация, да е с необходимото качество и д а не съдържа допълнителни съставки в количество, което може да предизвика замърсяване на ВМП или оборудването.
4. Суха стерилизация: Процесът на суха стерилизация включва въздушна циркулация във вътрешното пространство на стерилизатора, което е заето с ВМП. При тази циркулация трябва да се поддържа положително налягане с цел предотвратяване навлизане на нестерилизиран въздух. Цялото количество въздух, което се допуска в стерилизатора, трябва да преминава през НЕРА филтри. Когато процесът е предназначен за отстраняване на пирогени, към тестовете за валидиране се включват и изпитвания за липса на ендотоксини.
5. Стерилизация чрез радиация:
а) радиационната стерилизация се използва за обработка на материали и ВМП, които са чувствителни към топлина; редица лекарствени ВМП и опаковъчни материали са чувствителни към радиация и затова този метод може да се използва само при условие, че експериментално е доказана липсата на вредно въздействие върху ВМП; ултравиолетовото облъчване не се възприема като приемлив метод за стерилизация;
б) по време на процеса на стерилизация радиационната доза трябва да се измерва; поради тази причина се използват дозиметрични индикатори, които са независими от нивото на радиация; отчитаната доза радиация трябва да е еквивалентна на погълнатата доза от ВМП; дозиметрите трябва да са разположени в пространството, в което се намира ВМП, да са в достатъчно количество и близо до ВМП така, че да са налице гаранции, че те ще отчитат адекватно радиацията; когато се използват пластмасови дозиметри, то това да се осъществява в ограниченото време на тяхното калибриране; дозиметричните поглъщатели трябва да се отчитат непосредствено след радиационното излагане;
в) биологичните индикатори могат да се използват само за целите на допълнителния контрол;
г) процедурите по валидиране трябва да отчитат варирането на плътността на опаковките, които подлежат на стерилизация;
д) процедурите за управление на материалите трябва да предотвратяват смесването на облъчените и необлъчените материали и ВМП; за тази цел може също да се използва цветен радиационно чувствителен диск към всяка опаковка, който да показва дали тя е облъчена;
е) общата радиационна доза трябва да бъде утвърдена за определен период от време, който е уточнен за лекарствения ВМП по време на регистрация.
6. Стерилизация с етиленов оксид:
а) този метод се прилага само в случаите, когато е невъзможно използването на друг метод; по време на валидирането на процеса се доказва, че той няма вредно въздействие върху ВМП и че условията и времето за дегазиране са достатъчни за намаляване на остатъчния газ и реакционните продукти до приемливи граници, посочени в спецификацията на ВМП или материала;
б) съществен за ефективната стерилизация е прекият контакт между газа и микробните клетки; затова трябва да се вземат предпазни мерки за избягване включването на микроорганизми вътре в материала, както и на кристали или изсушени протеини; естеството и качеството на опаковъчния материал могат значително да се отразят върху ефективността на стерилизационния процес;
в) преди въздействието с газ се установява равновесие между материала и средата по отношение на изискваната за процеса влажност и температура; при това трябва да се намери баланс между времето, необходимо за установяване на равновесието, и необходимостта да се сведе до минимум времето преди стерилизация;
г) всеки цикъл на стерилизация трябва да се контролира с достатъчен брой подходящи биологични индикатори, поставени на различни места в камерата; информацията, получена от индикаторите, е част от партидната документация;
д) за всеки стерилизационен цикъл се документират времето за цялостното му протичане, налягането, температурата и влажността в камерата по време на процеса, както и концентрацията и цялото използвано количество етиленов окис; налягането и температурата се записват по време на процеса във вид на диаграма; записите са част от партидната документация;
е) след стерилизацията материалът се оставя да се проветри при определени вентилационни условия, за да се осигури намаляването на остатъчния газ и реакционните му продукти до определени граници; този процес трябва да се валидира.
7. Филтрация на медицинските ВМП, които не могат да бъдат стерилизирани в тяхната крайна опаковка:
а) не е желателно да се предприема стерилно филтриране, когато е възможно да се приложи стерилизиране в крайната опаковка; отчитайки всички позитивни и негативни страни на изложените методи, стерилизацията с водна пара е за предпочитане пред всички останали; когато ВМП не може да се стерилизира в крайния контейнер, разтворите или течностите се филтрират през стерилен филтър с размер на порите 0,22 ? (или по-малък) в предварително стерилизиран контейнер; тези филтри задържат бактериите и плесените, но не и вирусите и микоплазмите, поради което е необходимо филтрирането да се допълва и с известно нагряване;
б) отчитайки, че методът на филтрирането не е достатъчно сигурен колкото другите методи на стерилизация, е необходимо да се извърши повторно филтриране през задържащ микроорганизмите филтър непосредствено преди пълненето; последното филтриране се извършва възможно най-близо до точката на пълнене;
в) използването на филтри, отделящи влакна, трябва да е минимално;
г) преди употреба целостта на филтрите трябва да се проверява; те подлежат на проверка и след завършване на филтрирането; необходимо е да се подбере подходящ метод за проверка, като "точка на кипене", оценка на потока на дифузия и диференциално налягане; времето за филтриране и необходимата разлика в налягането се определят при валидирането на метода; те също така подлежат на преоценка, когато при прилагането бъдат констатирани значителни различия по време на рутинното производство; различията се изследват и отбелязват; резултатите от проверките се включват в партидната документация; целостта на филтрите, използвани за филтриране на критични газове и въздух, се проверява след употребата им; целостта на всички останали филтри се потвърждава през определени интервали от време;
д) един и същ филтър не трябва да се използва повече от един работен ден, освен ако чрез валидиране не е доказана друга възможност;
е) филтърът не трябва да променя ВМП чрез задържане на съставни части или чрез отделяне на вещества от самия филтър във ВМП.

ХIII. Крайни стерилни ВМП

1. Контейнерите трябва да се затварят, като се използват подходящи валидирани методи. Контейнери, затворени чрез топлина (запояване), например от стъкло или пластмаса, се подлагат на тестове за 100 % цялост; проби от други контейнери трябва да се проверяват за цялост съгласно подходящи процедури.
2. Контейнери, затворени под вакуум, трябва да се проверяват за наличие на микропукнатини. Тази проверка трябва да се прави на определен период, който се утвърждава предварително.
3. Напълнените контейнери с ВМП за парентерално приложение се изпитват индивидуално за външно замърсяване или други дефекти. Когато инспекцията се извършва визуално, необходимо е да се осигурят подходящи и контролирани условия, като осветление и специален екран. Операторите с очила, които осъществяват визуалния контрол, преминават редовни очни прегледи. Операторите, които носят очила, ползват чести почивки. Когато се използват други методи за проверка, те се валидират. Състоянието на оборудването, което се използва, също се проверява периодично. Всички резултати от проверките се документират.

ХIV. Контрол на качеството на ВМП

1. Изпитването за стерилност на крайния ВМП се разглежда само като последна от серията мерки за контрол, чрез които се осигурява стерилността. Тестът за стерилност се валидира по отношение на лекарствения ВМП, за който се отнася.
2. Когато са налице утвърдени параметри за освобождаване на партидите ВМП за употреба, специално внимание трябва да се отделя на валидирането и контрола на цялостния производствен процес.
3. Пробите, взети за провеждане на изпитването за стерилност, трябва да са представителни за цялата партида, като се обърне внимание пробите да бъдат взети от тези части на партидата, за които се счита, че могат да носят риск от замърсяване, а именно:
а) за ВМП, които се пълнят асептично, пробите включват опаковки, напълнени в началото и в края на партидата, а също така и след по-значителна интервенция по време на производствения процес;
б) за ВМП, които се стерилизират чрез нагряване в крайните си опаковки, се вземат проби от предполагаемата най-хладна част на стерилизатора (автоклава).

Раздел II
Допълнителни изисквания към производството на радиоактивни ВМП

I. Принцип

Производството и работата с радиоактивни ВМП е много рискова и опасна дейност. Нивото на риск зависи от радиацията, която се излъчва, и от времето на полуразпад на радиоактивните изотопи. Специално внимание трябва да се обърне на предпазването от кръстосано замърсяване, от радионуклeидни замърсявания и от голямото излъчване. При работа с малки и редовно произвеждани партиди от редица радиоактивни продукти са необходими специални мерки. Поради краткия им период на полуразпад някои радиоактивни ВМП се пускат в употреба, преди да са завършени някои тестове от качествения контрол. В този случай става изключително важна непрекъснатата оценка на ефективността на системата за контрол на качеството.
Забележка. Производителят трябва да се съобразява с изискванията на Директивите на EURATOM - Договор за създаване на Европейска общност за атомна енергия, които поставят стандарти за защита здравето на обществото и работещите с йонизираща радиация, както и да се съобразява с принципите на Закона за безопасно използване на ядрената енергия.

II. Персонал

Целият персонал (включително и този, отговорен за почистването и поддръжката), зает в зоната, където се произвеждат радиоактивни ВМП, трябва да бъде допълнително обучен за работа с тези ВМП; в частност трябва да бъде обучен и специално информиран за радиоактивната защита.

III. Помещения и оборудване

1. Радиоактивните ВМП се съхраняват, обработват, опаковат и контролират в самостоятелни, специално определени за целта помещения. Използваното оборудване трябва да е предназначено само за производство на радиоактивни ВМП.
2. За избягване разпръскването на радиоактивни частици се поддържа по-ниско налягане в зоните на работа. Необходимо е също така ВМП да се предпазва от замърсяване от околната среда.
3. Изискванията за работната зона, където се излагат и обработват стерилни радиоактивни ВМП, трябва да бъдат съобразени с изискванията към заобикалящата среда, описани в раздел I "Производство на стерилни ВМП" на тази глава. Тези изисквания се постигат, като на работните места се монтират устройства, осигуряващи ламинарен поток на въздуха, филтриран през НЕРА филтри и подходящи херметични входове. За спазване на тези изисквания трябва да бъдат определени работни помещения със строго ограничен достъп до тях. Стерилните радиоактивни ВМП се обработват в зона с категория на чистота най-малко "D".
4. Излизащият въздух от зоната на обработка на радиоактивни ВМП не подлежи на рециркулация: въздушните отвори се проектират така, че да се избегне евентуално замърсяване на околната среда с радиоактивни частици и газове. Изходните вентилационни тръбопроводи се снабдяват със система, препятстваща навлизането на въздух отвън в случаите, когато вентилаторите не работят.

IV. Производство

1. С цел да се намали рискът от кръстосано замърсяване и объркване трябва да се избягва производството на различни радиоактивни ВМП в едни и същи работни зони и по едно и също време.
2. В случаите, когато е необходимо да се вземе решение за реализация или отхвърляне на партидата или ВМП, преди да са извършени всички изпитвания, особено значение имат процесите на валидиране, междинните контроли и наблюдението на параметрите на заобикалящата среда.

V. Контрол на качеството

1. В случаите, когато е необходимо ВМП да бъде пуснат на пазара, преди да са завършили всички изпитвания, задължително се изисква официално писмено разрешение за реализация на партидата от квалифицираното лице. В този случай е необходимо да има писмена процедура, в която се посочват всички необходими данни от производството и от качествения контрол, които трябва да се вземат предвид, преди партидата да бъде пусната на пазара. Друга процедура трябва да описва мерките, които е наложително да се вземат от отговорното лице, в случай че се получи незадоволителен резултат от анализите, приключени след освобождаване на партидата.
2. Освен ако не е указано друго в лиценза за употреба, трябва да се запазят и референтните проби от всяка една партида.

VI. Освобождаване и изтегляне на ВМП

Водят се подробни протоколи относно освобождаването на ВМП. Производителят трябва да разполага с утвърдени процедури за блокиране и изтегляне от пазара на радиоактивни ВМП, показали отклонение в качеството. Действията по рекламацията и изтеглянето на партидата се извършват за възможно най-кратко време.

Раздел III
Допълнителни изисквания към производството на ВМП, различни от имунологичните ВМП Този раздел се отнася до всички ВМП, използвани във ветеринарната медицина, с изключение на имунологичните ВМП.

I. Производство на премикси за медикаментозни фуражи

1. Производството на медикаментозни премикси изисква употребата на голямо количество растителна маса, която привлича инсекти и гризачи. Ето защо помещенията трябва да са конструирани, оборудвани и използвани така, че да се сведе до минимум този риск (виж глава първа, раздел III, точка II, подточка 1, буква "г"). Те трябва да са обект на програма за постоянна борба с вредителите.
2. Поради голямото количество прах, отделян по време на производството на насипни продукти за медикаментозните премикси, се вземат специални мерки за предотвратяване на кръстосано замърсяване и за улесняване на почистването (виж глава първа, раздел III, точка II, подточка 2, буква "и"), като се осигуряват закрити транспортни инсталации и прахоуловители, когато това е възможно. Инсталирането на такива системи не отменя необходимостта от редовно почистване на производствените зони.
3. Част от производствените процеси оказват неблагоприятно влияние върху стабилността на активната(ите) съставка(и) (например използването на пара при производството на пелети). Ето защо тези процеси трябва да протичат по един и същ начин за всяка партида.
4. Производството на медикаментозни премикси трябва да се извършва в определена за целта зона, която при възможност да не представлява част от основното производствено предприятие; или пък обособената зона трябва да е заобиколена от буферна зона с цел да се намали рискът от замърсяване на другите производствени зони.

II. Производство на ектопаразитоциди

1. Съгласно глава първа, раздел III, точка II, подточка 2, буква "а" противопаразитни средства за външна употреба при животни, които са ВМП и са обект на лиценз за употреба, могат да се произвеждат и пълнят на кампаниен принцип в специално обособени пестицидни зони. Други категории ВМП не трябва да се произвеждат в тези зони.
2. Трябва да се въведат съответни валидирани почистващи процедури с цел предпазване от кръстосано замърсяване и да се предприемат съответни мерки за осигуряване на надеждно съхранение на ВМП.

III. Производство на ВМП, съдържащи пеницилини

Употребата на антибиотици от групата на пеницилина във ветеринарната медицина не представлява такъв риск за хиперсенсибилизация при животните, какъвто е рискът при хората. Въпреки това случаи на хиперсенсибилизация са отбелязани при коне и кучета, т.е. съществуват вещества, които са токсични за някои животински видове, например йонофорните антибиотици за конете. Макар че е желателно производството на тези ВМП да се обособи в специални самостоятелни помещения съгласно глава първа, раздел III, точка II, подточка 2, буква "а", изискванията могат да се сведат до използване на помещения, предназначени само за производство на ВМП. Трябва да се вземат всички необходими мерки за осигуряване здравето на работещите и за избягване на кръстосано замърсяване. При тези обстоятелства пеницилинсъдържащите ВМП могат да се произвеждат на кампаниен принцип при спазване на съответните валидирани процедури за хигиенизиране и предпазване от замърсяване.

IV. Вземане и съхранение на проби съгласно глава първа, раздел I, точка IV, подточка 2, буква "з" и раздел VI, точка V, подточка 4

1. Поради големия обем на някои ВМП при тяхното крайно опаковане, в частност премиксите, не е възможно да се вземат музейни проби от всяка партида на етап крайна опаковка. Въпреки това производителите трябва да осигуряват достатъчно количество представителни проби от всяка партида, запазени и съхранени в съответствие с това приложение.
2. Във всички случаи опаковките, използвани за съхранение на музейните проби, трябва да са от същия материал както и оригиналните първични опаковки, в които ВМП е пуснат на пазара.

V. Стерилни ВМП

След одобрение от органите на НВМС окончателно стерилизирани ВМП могат да се произвеждат в чисти зони с категория за чистота, по-ниска от изискваната в глава втора, раздел I на това приложение, но не по-ниска от категория "D" за заобикалящата среда.

Раздел IV
Допълнителни изисквания при производство на имунологични ВМП

I. Принцип

1. Производството на имунологични ВМП има специални характеристики, които се вземат предвид при прилагането и оценката на системата за осигуряване на качеството.
2. Поради големия брой животински видове и свързаните с тях патогенни агенти разнообразието от произвежданите имунологични ВМП е много голямо, а обемът на производство - нисък. Следователно работата на кампаниен принцип е присъща за тяхното производство. Също така поради спецификата на това производство (култивиране, крайна стерилизация и др.) се изисква ВМП да са много добре защитени от замърсяване и кръстосана контаминация. Заобикалящата среда трябва да е добре защитена, особено когато производството включва употребата на патогенни и непознати биологични агенти, както и персоналът, когато производството включва употребата на патогенни за човека агенти.
3. Тези фактори в съчетание с присъщото разнообразие на имунологичните ВМП и относителната невъзможност чрез крайния контролен тест за контрол на качеството на ВМП да се осигури адекватна информация за ВМП определят изключителното значение на системата за контрол на качеството.Трябва да се поддържа контрол по отношение на всички аспекти на ДПП. Информацията, получена при наблюдението на различни аспекти на ДПП (оборудване, помещения, ВМП), се преценява внимателно и взетите решения, които водят до съответните действия, се записват.

II. Персонал

1. Целият персонал (включително и този, отговорен за хигиенизирането и поддръжката), зает в зоната за производство на имунологични продукти, подлежи на обучение и допълнително информиране относно изискванията за хигиена, както и допълнително запознаване с основите на микробиологията. Работещите в тази сфера трябва да са допълнително обучени по отношение спецификата на ВМП, с които работят.
2. Лицата, отговорни за производството и контрола на качеството, трябва да притежават необходимата квалификация в съответните научни дисциплини, като например бактериология, биология, биометрия, химия, имунология, медицина, фармация, фармакология, вирусология, ветеринарна медицина, паразитология, и да имат достатъчни знания относно мерките за предпазване от странични замърсявания.
3. Персоналът трябва да бъде предпазван от евентуални инфекции, причинени от биологични агенти по време на производствената дейност. В случаите, когато биологичните агенти причиняват болести при човека, се вземат мерки, за да се предотврати заразяването на персонала, който работи с тези агенти или с експерименталните животни. Когато е нужно, персоналът се имунизира и се подлага на редовни медицински прегледи.
4. Вземат се адекватни мерки за предотвратяване изнасянето на биологични агенти извън производственото предприятие от персонала, който в случая може да бъде техен преносител. В зависимост от вида на биологичните агенти тези мерки включват смяна на облеклото и задължително къпане преди напускане на производствената зона.
5. За имунологичните ВМП предотвратяването на замърсяване или кръстосано замърсяване има голямо значение. Предпазването от замърсяване на персонала се постига чрез комплекс от мерки и инструкции и осигуряване използването на предпазни облекла по време на различните етапи на производствения процес. Предотвратяването на кръстосано замърсяване, причинено от персонала, се осъществява чрез програма от мерки и инструкции, които възпрепятстват преминаването на работещите от една работна зона в друга, освен ако не са взети мерки за избягване на риска от замърсяване. През време на работния ден персоналът не преминава през зони, където е възможна експозиция на живи организми или животни, в зони, където се работи с други продукти или организми. Ако такъв преход е неизбежен, се прилагат строго процедурите за предпазване от контаминация, включително смяна на облеклото и обувките, а там, където е наложително, и дезинфекционен душ. Персоналът, влизащ в зона, където организмите не са били подложени на цикъл от операции в последните дванадесет часа за проверка на херметичното затваряне или за обеззаразяване на повърхността на флаконите, не трябва да се счита за опасност от заразяване, освен ако организмът, с който се работи, е непознат.

III. Помещения

1. Помещенията трябва да са конструирани по начин, който да не представлява риск както за ВМП, така и за околната среда. Това се постига чрез специално определени чисти или ограничени или контролирани зони.
2. С живи биологични агенти трябва да се работи в специално ограничени за целта зони. Нивото на ограничение зависи от патогенността на микроорганизмите и от това, дали те са квалифицирани като непознати.
3. С инактивирани биологични агенти трябва да се работи в чисти зони. Чистите зони се използват, когато се разработват някои неинфекциозни клетки, изолирани от многоклетъчни организми, а също и при някои стерилизирани чрез филтриране среди.
4. Отворени циклични операции, които включват ВМП или компоненти, които не подлежат на последваща стерилизация, трябва да се извършват в зони, осигурени с ламинарен поток на филтриран въздух (категория "А") и заобикаляща среда (категория "В").
5. Други операции, при които се използват живи биологични агенти (контрол на качеството, изследвания, диагностика и т.н.), трябва да се извършват в ограничени и отделени зони, в случай че заедно с производствените операции се провеждат в една и съща сграда. Нивото на замърсеност зависи от патогеността на биологичните агенти и от това, дали се квалифицират като непознати. Ако въпреки всичко се извършват диагностични действия, съществува риск от въвеждане на силнопатогенни организми. Ето защо нивото на замърсеност трябва да се контролира, за да се избегнат подобни рискове. Помещенията трябва да се отделят и в случаите, когато контролът на качеството или други действия се провеждат в сградите, които са в непосредствена близост до производствените помещения.
6. Обособените (ограничени) помещения трябва да могат лесно да се дезинфекцират и да имат следните характеристики:
а) липса на непосредствен достъп до външната среда;
б) вентилация с въздух с ниско налягане; въздухът трябва да преминава през НЕРА филтри и да не подлежи на рециркулация освен за същата зона (обикновено това условие се осигурява чрез преминаване на рециркулиран въздух през нормално поддържаща се система от НЕРА филтри за тази зона); при рециркулирането на въздуха между различни зони се осигурява преминаването на въздуха през два изсмукващи НЕРА филтри, първият от които е под постоянен контрол за изправност, и едновременно с това се вземат мерки за сигурност - изпускане на изсмукания въздух в случай на повреда на единия от филтрите;
в) въздухът от производствените зони, използвани за работа с непознати организми, трябва да преминава през две мрежи от НЕРА филтри в серии и при спазване на изискването, че въздухът от производствените зони не подлежи на рециркулация;
г) система за събиране и дезинфекция на отточните течности, включително заразени кондензати от стерилизаторите, биогенератори и др.; твърдите остатъци, в т. ч. и трупове на опитни животни, трябва да се дезинфекцират, стерилизират и изгарят; замърсените филтри да се сменят по безопасен начин;
д) проектирането на стаите за преобличане на персонала включва използването на херметични врати и приспособления за миене и къпане; системата за поддържане на определено налягане в помещенията трябва да осигурява такава разлика, че да не се допуска обмен на въздух между работната и околната среда, както и замърсяване на оборудването при липса на херметично затваряне или риск от външно контаминиране чрез облеклото;
е) системата за въздушно ограничаване (въздушен шлюз) на помещенията трябва да е така проектирана и конструирана, че да възпрепятства проникване на контаминиран въздух между производствената зона и външната среда, както и да разполага с място за ефективна деконтаминация на повърхностното замърсяване на материалите, преминаващи през нея; особено внимание се отделя на синхронизирането на момента на отваряне на двете врати, така че да има достатъчно време за извършване на ефективни обеззаразителни процеси;
ж) в много случаи за безопасното изнасяне на отпадъци или внасяне на стерилни материали се използва автоклав с двойна врата.
7. Входовете за суровини и помещенията за смяна на облеклото трябва да са снабдени със заключващ механизъм или друга система, която предотвратява едновременното отваряне на вратите на въздушните шлюзове. Помещенията за смяна на облеклото да са снабдени с филтриран въздух, чиито параметри са идентични с тези на въздуха в работната зона. Те трябва да са оборудвани с подходящи устройства за въздушна екстракция, които осигуряват необходимата циркулация на въздуха, независима от тази на работната зона. Входовете за суровини трябва да бъдат вентилирани по същия начин, въпреки че е допустимо използването на невентилирани входове или пък на входове, снабдени само с обикновен въздух.
8. Производствени операции, като клетъчно поддържане, изготвяне на хранителни среди и на вирусни култури, при които е известно, че могат да предизвикат замърсяване, трябва да се извършват в отделни зони. При работа с животни и животински продукти трябва да се прилагат определени предпазни мерки.
9. Производствените помещения, в които се работи с биологични агенти, устойчиви на дезинфекция (например спорообразуващи бактерии), трябва да са пригодени за целта и отделени от другите помещения, докато не се извърши инактивиране на агентите.
10. Не се допуска едновременно работа с повече от един биологичен агент по едно и също време в работната зона с изключение на дейности, свързани със смесване и последващо пълнене.
11. Производствените зони трябва да са проектирани по начин, който позволява извършването на дезинфекция между отделните кампанийни производства, като се използват валидирани методи.
12. Производството на биологични агенти става в контролирани зони, осигурени със затворено и стерилизирано с топлина оборудване, връзките към което се подлагат също на стерилизация с топлина преди и след всяко производство. Възможно е връзките да се осъществят под устройства, които осигуряват локален ламинарен поток на въздух, при условие че са малко на брой и се използват асептични технологии и при липса на риск от пробив. Използваните параметри за стерилизация преди прекъсване на връзките между съоръженията трябва да са валидирани съобразно организмите, за които се прилагат. При условие че не съществува риск от кръстосано замърсяване, различни продукти могат да се поставят в различни биогенератори, разположени в една и съща производствена зона. Организмите, които са обект на специални изисквания за контрол на замърсяване, се разполагат в отделни помещения.
13. Помещенията за животни, използвани при производството на имунологични продукти, трябва да бъдат отделени от зоните за производство и трябва да са предвидени специални мерки за чистота.
14. Помещенията за животни, използвани за контрол на качеството, който включва употреба на патогенни биологични агенти, се поддържат по съответния начин.
15. Достъпът до производствените зони е ограничен само до точно определен персонал. Това се определя с писмени процедури.
16. Документацията, която се отнася за помещенията, е част от основния документ на предприятието. Производствените помещения и сгради трябва да са детайлно описани (имат се предвид планове и писмени записки), така че предназначението и използването на всички стаи да е точно определено, както и биологичните агенти, които се обработват в тях. Движението на продукти и хора трябва да е ясно обозначено. Местата за животните в помещенията да са пригодени за съответния вид и обозначени. Дейностите, които се извършват около зоната, също се обозначават.
17. В плановете на специалните зони за производство и/или на чистите помещения трябва да бъде обозначена вентилационната система, включително входовете и изходите, филтрите и техните спецификации, количеството въздушен обмен за час, показателите за налягането и други. Указва се кои параметри на налягане се регистрират от уредите.

IV. Оборудване

1. Оборудването трябва да е проектирано и конструирано така, че да удовлетворява изискванията за производство на всеки отделен ВМП. Преди започване на производствената операция оборудването се валидира и непрекъснато се наблюдава.
2. Оборудването трябва да осигурява задоволително ниво на първичното съдържание на биологичните агенти там, където това е възможно. Оборудването трябва да е така проектирано и конструирано, че да позволява лесно и ефективно почистване и стерилизиране.
3. Затвореното оборудване, предназначено за първичната форма на биологичните агенти, трябва да е проектирано и конструирано така, че да предотвратява всякакво изтичане или образуване на капки или аерозоли. Входовете и изходите на газопроводите да са защитени чрез стерилизирани хидрофобни филтри. Въвеждането или отвеждането на материали трябва да протича в затворена стерилизираща система или в система, която осигурява ламинарен поток на въздуха.
4. Оборудването се стерилизира чрез използване на суха пара под налягане. Използването на други методи се допуска при условие, че стерилизацията с пара е неприложима поради по-особеното естество на оборудването. Центрофугите и водните бани също се стерилизират. Оборудването, използвано за пречистване, стерилизация, концентриране и сепариране, се стерилизира и дезинфекцира след всяка употреба. Влиянието на стерилизационните методи върху ефективността и валидността на оборудването се преценява в зависимост от въздействието им върху продължителността на живот на оборудването. Всички стерилизационни процедури трябва да се валидират.
5. Оборудването трябва да е проектирано така, че да се предотвратява смесване между различни организми и продукти. Водопроводите, помпите и филтрите да отговарят на изискванията на производствения процес. Използват се различни инкубатори за инфекциозни и неинфекциозни контейнери и за различни организми или клетки. Използването на един инкубатор за повече от един вид организми или клетки е допустимо само при условие, че са взети мерки за предотвратяване на повърхностно замърсяване и смесване. Съдовете за съхранение на среди трябва да са надписани. Почистването и дезинфекцирането на пособията може да са особено трудни и затова им се отделя специално внимание. Оборудването, предназначено за съхранение на биологични агенти или продукти, трябва да е така проектирано и използвано, че да се предотвратява евентуално смесване. Всички съдове за съхранение трябва да са надеждно и недвусмислено обозначени и да са изпитани за течове. Различните клетъчни и микробни щамове трябва да се съхраняват в различни съоръжения.
6. Оборудването, което е свързано с изискване за температура и контрол, трябва да е осигурено със записващо и/или алармено устройство. С цел избягване на пропуски се прилага система за превантивно поддържане заедно с текущи анализи на записаните данни.
7. Използването на лиофилизатори предполага наличието на чисти и определени за целта помещения. Неподдържаните лиофилизатори замърсяват околната среда. Ето защо за единични лиофилизатори се подготвя чиста стая преди въвеждане на всяка производствена партида в зоната освен в случаите, когато там се намират едни и същи организми. Двойната врата на лиофилизаторите се стерилизира след всеки цикъл освен отварянето й към чистата зона. Стерилизацията на лиофилизаторите се извършва в съответствие с т. 4. В случай на кампанийна работа тя се провежда след всяко кампанийно производство.

V. Животни и помещения за животни

1. Основните изисквания са животните да се отглеждат и използват по начин, който съответства на тяхното развитие и предназначение, съобразен с физиологичните им нужди и екологичните изисквания.
2. Помещенията за животни трябва да са отделени от производствените помещения и да са подходящо проектирани.
3. Здравното състояние на животните, използвани при производството, да бъде точно дефинирано, наблюдавано и записвано. Работата с някои животни е точно описана в съответни монографии (например Свободни от специфично патогенни организми стада - SPF).
4. Въвежда се система за идентификация на животни, биологични агенти и провеждани тестове с цел предотвратяване на грешки и контрол върху възможни рискове.

VI. Дезинфекция (обработка) на отпадъците

Дезинфекцията и/или обработването на отпадъците са особено важни при производството на имунологични ВМП. Особено внимание се отделя на процедурите и оборудването, които имат за цел предотвратяване на замърсяването на околната среда, както и на тяхното валидиране и определяне.

VII. Производство

Особено голямо внимание при производство на имунологични ВМП се отделя на въвеждането на валидирани оперативни процедури, постоянно наблюдение на производството на всеки етап и междинен контрол поради голямото разнообразие на имунологични ВМП и големия брой производствени етапи. В допълнение на това специално внимание се обръща и на изходните материали, на средите и на използваните посевни системи.

VIII. Изходни материали

1. Изискванията за изходните материали, съответстващи на прилагането им, се дефинират ясно в писмени спецификации. Те трябва да включват данни за доставчика, метода на производство, географски произход и вида животни, от които материалите са добити. Трябва да се прилага контрол на изходните материали, като особено важен е микробиологичният контрол.
2. Резултатите от изпитванията на изходните материали трябва да отговарят на спецификациите. Там, където анализите отнемат много време (например яйца от SPF стада), материалите могат да се вложат в производството, преди да са излезли данните от анализите. В тези случаи качеството на крайния ВМП зависи от това, дали са задоволителни резултатите от анализите на изходните суровини.
3. Специално внимание трябва да се отделя на системата за осигуряване на качеството при производителя на суровини, пригодността на източника на материали за производството и съответствието на суровините с изискванията за изпитване при контрол на качеството.
4. Желателно е използването на топлина за стерилизация на изходните материали, когато това е възможно. При необходимост се използват и други валидирани методи, като облъчване с радиация и др.

IХ. Хранителни среди

1. Способността на хранителните среди да поддържат желания растеж на организмите трябва да се валидира предварително.
2. Желателно е хранителните среди да бъдат стерилизирани на място или по линията, като предпочитан метод е топлинната обработка. Газове, среди, киселини, алкални съединения, пеногасители и други материали, които се въвеждат в стерилните биогенератори, трябва предварително да се стерилизират.

Х. Посевни щамове и банки клетъчни култури

1. Производството на имунологични ВМП, получени от микробни или тъканни култури или размножени в ембриони на животни, трябва да се базира на система посевни щамове или клетъчни банки с цел да се предотврати неочаквано отклонение, което може да произлезе от повтарящи се субкултури и възпроизведени поколения.
2. Броят на поколенията (дублирани или пасажи) между посевния щам или клетъчната банка и крайния продукт трябва да отговаря на броя, посочен в досието на лицензирания за употреба ВМП.
3. Посевните щамове и клетъчните банки се характеризират и тестват за замърсяване. Установяват се подходящи критерии за създаване на нов посевен щам. Посевните щамове и клетъчните банки се създават, съхраняват и използват по такъв начин, че да се намали рискът от замърсяване или други изменения в тях. По време на създаване на посевния щам и клетъчната банка не трябва никакъв друг жив или инфекциозен материал (например вируси или клетъчни линии) да се разполага едновременно в същата зона или с него да работи същото лице.
4. Създаването на посевен щам и клетъчна банка се осъществява в подходяща среда с цел предпазването им и ако е нужно, едновременно предпазване на персонала, работещ с тях, както и на околната среда.
5. Пълно и точно се описват произходът, формата и условията за съхранение на посевния материал. Подходящото прилагане и възпроизводство на посевните щамове и клетки трябва да са ясно доказани. Съдовете за съхранение да са херметично затворени, ясно надписани и да се съхраняват при подходяща температура. Условията за съхранение постоянно се контролират. Държи се строг отчет за всеки контейнер и не се допуска объркване.
6. Само на упълномощен персонал се позволява да работи с материала и тази работа се извършва под контрола на отговорно лице. Различните посевни щамове и клетъчни банки трябва да се съхраняват по такъв начин, че да се избегнат евентуални грешки, като кръстосано замърсяване или объркване. С цел намаляване на риска от тотална загуба се препоръчва клетъчните банки и посевните щамове да бъдат разделени и да се съхраняват на различни места.

ХI. Принципи на действие

1. По време на производствения процес трябва да се предотвратява или намалява възможността за образуване на капки или пяна. За да се избегне пренасянето на живи организми, центрофугирането и смесването, които могат да предизвикат образуване на капки, се провеждат в подходящи или чисти, определени за целта помещения.
2. Персоналът трябва да се справя бързо и ефективно при случаи на разсипвания, особено на живи организми. Необходимо е валидираните методи за обеззаразяване да са подходящи за всеки организъм. Там, където се използват различни щамове от даден вид бактерии или вируси, процесите се валидират само за един от тях, освен ако няма причина да се смята, че те могат да изменят своята чувствителност спрямо използвания агент.
3. Използването на предварително стерилизирана система е желателно там, където се провеждат операции по пренос на материали, например при стерилни среди и култури. Там, където това е невъзможно, операциите по преноса се осъществяват на работни места, снабдени с устройства, които осигуряват ламинарен поток на въздуха.
4. Прибавянето на среди и култури към биогенераторите и другите съдове се провежда внимателно, за да се избегне замърсяване. Специално внимание се отделя на осигуряването на коректно свързване при прибавянето на средите.
5. При необходимост, например когато два или повече биогенератора са разположени в една и съща зона, входовете за вземане на проби и за добавяне, както и свързващите устройства се стерилизират с пара (след свързване преди потичане на ВМП и след разпадане на връзките). В други случаи е възможна химична дезинфекция за предпазване на връзките.
6. Преди пренос на материали от замърсената зона оборудването, стъкларията, външната повърхност на съдовете или други подобни съоръжения се дезинфекцират чрез подходящи валидирани методи (вж. т. 2). Особен проблем би могла да бъде партидната документация. На възможно най-малкия брой оторизиран персонал за извършване на производствените операции по ДПП се позволява да влиза в производствената зона. В случай на очевидно замърсяване при разливане, от аерозоли или в случай, че се използват непознати микроорганизми, изнасянето на хартиен носител на информация се извършва след неговата адекватна дезинфекция чрез съоръжението за деконтаминация през въздушния шлюз или информацията се изпраща чрез фотокопие или факс.
7. Течните и твърдите остатъци, като парчетата от яйца, използвани за размножаване, свободните банки от култури, нежеланите култури от биологични агенти, се стерилизират или дезинфекцират преди пренасянето им в съответната зона. Позволено е и използването на някои алтернативни методи, като херметично използвани системи и тръбопроводи.
8. Принадлежности и материали, включително и документация, която влиза в производствената зона, се подлагат на внимателен контрол, за да се осигури внасянето само на свързаните с производството на ВМП. Необходима е система, която да осигурява съгласуването на влизащите и излизащите принадлежности и материали с цел избягване натрупването им в производствената зона.
9. Топлинно устойчивите принадлежности и материали, които влизат в чистата зона или в определената за тях зона, трябва да преминават през автоклавна система с две врати или през пещ. Топлинно неустойчивите материали трябва да влизат през херметичен въздушен шлюз с междинно заключващо се пространство, където да се подлагат на дезинфекция. Стерилизация на принадлежности и материали, там където е възможно, се извършва при условие, че те са в двойна опаковка и не влизат във въздушен шлюз, като са взети съответните мерки за сигурност.
10. Вземат се предпазни мерки срещу замърсяване по време на инкубацията. Създават се инструкции за почистване на инкубаторите. Контейнерите в инкубаторите се етикетират ясно.
11. В една производствена стая, по едно и също време се работи само с един жив биологичен агент, с изключение на пълненето и някои последващи операции, при които се използват изцяло затворени системи. Производствените стаи се почистват и дезинфекцират между операциите с живи биологични агенти.
12. Ветеринарномедицинските имунологични продукти се инактивират чрез прибавяне на инактивиращ агент. След това сместа се прехвърля в друг стерилен съд освен в случаите, когато контейнерът е с такива размери и форма, че да позволява по-лесното въвеждане и разклащане, така че вътрешните повърхности да се облеят с крайната култура/инактивирана смес.
13. Съдовете, които съдържат инактивирани продукти, не се отварят и се вземат проби в зони, които съдържат живи биологични агенти. Всички последващи етапи от работата с инактивирани продукти се провеждат в чисти области в категория на чистота "А/В" или чрез използване на затворени системи, предназначени за инактивирани продукти.
14. Особено внимание се отделя на валидирането на методите за стерилизация, дезинфекция, вирусно отстраняване и инактивиране.
15. Пълненето да следва непосредствено производството. Съдовете с насипния продукт, предназначен за пълнене, да са херметично затворени, надлежно надписани и съхранявани при съответната температура.
16. Установява се система за надеждното затваряне и осигуряване целостта на контейнерите след затварянето им.
17. Запушването на флаконите, които съдържат живи биологични агенти, се извършва така, че да се осигури предпазване от евентуално замърсяване с други ВМП или пък излизане на живи агенти в зони или в околната среда.
18. Поради различни причини може да има забавяне между напълването на крайните опаковки и тяхното етикетиране и пакетиране. Затова трябва да се изработват специални инструкции за складирането на ненадписани флакони с цел избягване на объркване и осигуряване на необходимите условия за съхранение. Специално внимание се обръща на съхранението на чувствителните към топлина и светлина ВМП. Температурата на съхранение се прецизира.
19. На всеки етап от производството количеството на получения ВМП се съгласува с очакваното количество за този процес. Всички значителни различия или отклонения се проучват.

ХII. Контрол на качеството

1. Междинният контрол има важна роля за осигуряване на качеството на имунологичните ВМП. Анализите, отговарящи за качеството (например вирусното отстраняване), но които не могат да се извършват при крайния ВМП, се извършват през подходящ етап от производството.
2. За осигуряване на повторение или потвърждение на резултатите от контрола на качеството се вземат музейни проби от междинните ВМП в достатъчни количества и те се съхраняват при необходимите условия.
3. Може да съществуват и изисквания за непрекъснат контрол на данните по време на производствения процес, например контрол на физичните параметри по време на ферментацията.
4. Използването на постоянни култури от биологични продукти е често срещана практика, поради което специално внимание се отделя на изискванията на контрола на качеството, произтичащи от този тип производствен метод.

Раздел V
Допълнителни изисквания при производство на медицински газове

I. Принцип

Производството на медицински газове е специализиран производствен процес, извършван от фармацевтичните фирми. Производителите невинаги са запознати с принципите за управление на фармацевтичната индустрия. Въпреки това медицинските газове се класифицират като ВМП и тяхното производство съответства на принципите на ДПП.

II. Персонал

Квалифицираното лице, отговорно за освобождаване на партидите, трябва да познава производството и контрола на медицинските газове, както и да има съответния практически опит. Целият персонал трябва да е запознат с принципите на ДПП, съответно за медицински газове, и трябва да е осведомен за критичните и важни аспекти и възможните рискове за пациентите.

III. Помещения

1. Производството на медицински газове се извършва в затворени системи от съоръжения, които свеждат до минимум замърсяването на околната среда. Съществува обаче риск от кръстосано замърсяване с други газове.
2. Медицинските газове трябва да се пълнят в помещения, отделни от помещенията за пълнене на немедицински газове. Изключения се правят само в случаите на кампанийно производство, при условие че са взети всички предпазни мерки и е извършено необходимото валидиране.
3. Помещенията да разполагат с достатъчно пространство за производство, пълнене, изпитване с цел избягване риска от смесване. Помещенията трябва да са чисти и подредени и да осигуряват условия за систематизирана работа.
4. Зоната на пълнене трябва да е с достатъчни размери и да е проектирана така, че да осигурява:
а) обособяване на маркирани зони за различни газове и цилиндри с различни размери;
б) ясно означаване с цел разделяне на празните от пълните цилиндри;
в) ясно разграничаване на всеки етап от процеса, до който е достигнал всеки цилиндър (чакащи пълнене, пълни, чакащи изпитване, освободени). Методът за достигането на тези различни нива на разделяне зависи от естеството на газа, продължителността и сложността на общите операции. Маркираните зони на пода, преградите, бариерите, етикетите и знаците се използват според предназначението им.

IV. Оборудване

1. Цялото оборудване за производство и анализ трябва да се определи и периодично да се калибрира.
2. Осигуряват се условия, при които всеки газ да бъде поставен в съответния съд (контейнер). Не се допуска съществуването на връзка между газопроводите, носещи различни газове. Газопроводите трябва да са снабдени с пломбирани връзки, които да съответстват само на клапата на дадения специален газ или смес от газове, така че да не може да бъде прикрепен към тях неправилен контейнер (изграждането на газопроводи и връзки е обект на международни или национални стандарти).
3. Поддръжката и възстановяването не трябва да влияят на качеството на медицинските газове.
4. Пълненето на медицинските газове се извършва в зона, отделна от тази на немедицинските газове, и не се допуска размяна на цилиндри между тези зони.
5. Допуска се пълненето на немедицински и медицински газове в цилиндри да се извършва на една и съща линия, но в различни зони, ако газовете с немедицинско предназначение са близки по качество с медицинските газове. Цилиндрите се приготвят в съответствие със специфичните изисквания, споменати в тези допълнителни изисквания към производството на медицински газове. Не се допуска връщане на клапата по линията, която доставя газ, в зоната на пълненето на немедицински газове, за да се предотврати замърсяването.
6. Цилиндрите за медицински газове трябва да имат подходящи технически характеристики. Отдушниците на цилиндрите да са снабдени с херметизиращо устройство.
7. Течните охладени медицински газове могат да бъдат транспортирани в същите резервоари, както и немедицинските газове, ако двата вида газ са близки по качество.

V. Документация

Данните, включени в партидната документация на всяка партида напълнени цилиндри, трябва да позволяват проследяване на всеки напълнен цилиндър по отношение значимите аспекти на съответните операции на пълнене. Трябва да се включат следните данни:
а) наименование на продукта;
б) дата и време на операциите на пълнене;
в) използвано оборудване;
г) наименование и препратка към спецификациите на газа или смесите от газ;
д) извършените предварителни операции;
е) количество и размер на цилиндрите преди и след пълнене;
ж) име на лицето, извършило пълненето;
з) имена на операторите, извършили всяка една операция (почистване на линията, получаване на цилиндрите, изпразване на цилиндрите и др.);
и) основни параметри, необходими за правилното пълнене при стандартизираните условия;
й) резултатите от изпитванията за контрол на качеството и място на провеждане на теста за калибриране на оборудването, проведен преди всяко изпитване, спецификация на референтния газ и резултата от проверката за калибриране;
к) резултати от проверки за удостоверяване, че контейнерите са напълнени;
л) мостра от всяка партида опаковки;
м) данни относно проблеми или неочаквани събития и съответно подписани от оторизирано лице записи на всички отклонения от инструкциите за пълнене;
н) дата и подпис на лицето, отговорно за операциите на пълнене.

VI. Производство и контрол на качеството

1. Производството на медицински газ трябва да бъде непрекъснато контролирано за качество и степен на замърсяване.
2. Всички операции по преместването на течните охладени газове от първоначалното място за съхранение се осъществява в съответствие с утвърдени писмени инструкции с цел избягване на всякакво замърсяване.
3. Доставените количества газ могат да бъдат прибавени към резервоарите, които съдържат същия газ от предишни доставки. В този случай:
а) представителна мостра от новото количество се изпитва и се доказва нейното качество;
б) когато крайният ВМП е единичен газ, мострата може да бъде взета или от смесената доставка от общия резервоар, или от първия напълнен цилиндър, като се проследява линията за пълнене да бъде почистена след добавянето на новата пратка към насипния резервоар;
в) когато крайният ВМП е смес от газове, всеки компонент се изпитва отделно.
4. Медицински газове, които са смес от много съставки, се разглеждат като единичен газ или като смес от газове.
5. Почистването на съоръженията за пълнене и газопроводите трябва да става съгласно писмени инструкции. Проверява се за наличие на почистващи агенти или други замърсители. Почистването се извършва, преди линията да бъде освободена за използване.
6. Новите цилиндри и цилиндрите за повторно използване се употребяват след тест за налягане и след вътрешен оглед.
7. Проверките се извършват преди пълнене и включват:
а) външен оглед на всяка клапа и на всеки съд за наличието на масло или смазка, вдлъбнатини, обгаряния или други повреди;
б) проверка на всеки цилиндър или на връзката на клапата на съда с охладителната смес, за да се докаже, че това е подходящият вид за отделния медицински газ;
в) проверка, която да определи, че хидростатичният тест е проведен според изискванията; всеки цилиндър трябва да е маркиран с код, който да показва датата на последния хидростатичен тест;
г) проверка за установяване, че всеки съд има цветен код и е етикетиран.
8. Цилиндрите, които са върнати за повторно пълнене, се приготвят, като всеки газ, оставен в цилиндрите, се отстранява чрез:
а) продухване, последвано от почистване (частична херметизация и след това продухване);
б) изпомпване на газа от съда и след това продухване;
в) изпразване на съда (поне 63,5 mm Hg, т. е. пълно налягане под 150 mbar). Като алтернатива за всеки отделен съд се провежда пълен анализ за остатъчен газ. Извършва се обръщане на съда, докато продухването подпомага отстраняването на какъвто и да е течен замърсител.
9. Извършват се проверки, които да докажат, че съдовете са напълнени.
10. Когато единичен медицински газ е пълнен през многоцилиндров газопровод, поне един цилиндър с ВМП от всяко пълнене се изпитва за идентичност и чистота по всяко време, когато се сменят цилиндрите в газопровода.
11. Ако единичен медицински газ се слага в цилиндър по време на отделна операция за пълнене, поне един цилиндър от всеки непрекъснат цикъл на пълнене се изпитва за идентичност и количествено съдържание. Пример за непрекъснат цикъл на пълнене е процесът на пълнене с един ВМП на смяна, от един и същ персонал, съоръжения и партиден номер на насипния газ.
12. Когато крайният ВМП е произведен чрез смесване на два различни газа в един цилиндър, всеки цилиндър се изпитва за идентичност и количествено съдържание на един от двата газа и поне един цилиндър от всяко пълнене се изпитва за идентичност на всеки газ в сместа.
13. Когато крайният медицински газ е произведен чрез смесване на три различни газа в един цилиндър, всеки цилиндър се изпитва за идентичност и количествено съдържание на два от газовете и поне един цилиндър от всяко пълнене се изпитва за идентичност и на трите газа в сместа. Когато газовете са смесени в линията преди пълненето (двуазотен окис/кислород - смес), анализът на сместа след пълненето е задължителен.
14. Когато цилиндърът се пълни с повече от един газ, процесът на пълнене трябва да осигурява правилното смесване на газовете във всеки цилиндър и пълното хомогенизиране на сместа.
15. Всеки напълнен цилиндър се изпитва за изтичане, като се използва подходящ метод (например за откриване на цепнатини).
16. Когато ВМП е охладен течен газ, напълнен в охладен съд, за доставяне на потребителя, всеки съд се изпитва за идентичност и количествено съдържание.
17. Съдовете с охладителна смес, които са задържани от клиенти и повторно напълнени на място от подвижни резервоари, не се изпробват след пълнене от фирмата производител, извършваща пълненето на резервоарите - тя представя сертификат за анализ на мостра, взета от техния резервоар.
18. Не се изисква задържане на мострите, освен ако не е определено точно.

VII. Етикетиране

Всеки цилиндър трябва да има етикет и цветен код. Партидният номер може да бъде и на отделен етикет.

VIII. Съхранение и освобождаване

1. След пълнене всички цилиндри се поставят в карантинна зона, докато не бъдат освободени от квалифицираното лице.
2. Цилиндрите с газове трябва да бъдат складирани в покрити складови помещения и да не бъдат излагани на резки температурни колебания. Зоната за съхранение да бъде чиста, суха, добре вентилирана и освободена от лесно запалими материали.
3. Подготовката за съхранение трябва да осигурява наличие на отделения за различните газове, за пълни и празни цилиндри и да позволява спазване на принципа пръв влязъл - пръв излязъл.
4. По време на транспортиране цилиндрите с газове трябва да бъдат предпазвани от неблагоприятните атмосферни влияния. Специални условия за съхранение и транспортиране трябва да бъдат определени за газовите смеси, при които при замразяване се наблюдават фази на разлагане.

Раздел VI
Допълнителни изисквания при производство на лекарствени ВМП на растителна основа

I. Принцип

Поради обстоятелството, че ВМП на растителна основа са разнообразни по природа и съдържат множество активни съставки в малки количества, контролът на изходните материали, съхранението и допълнителните процеси са особено важни при производството им.

II. Складове

1. Сурови (необработени) растения се съхраняват в отделни помещения. Помещенията трябва да са добре вентилирани и оборудвани така, че да не се допуска попадане на инсекти и други животни, особено гризачи. Вземат се ефективни мерки за предпазване от такива вредители, а също така и микроорганизми, внесени заедно със суровините, както и за предотвратяване на кръстосано замърсяване. Контейнерите се разполагат на такива места, че да се осигури свободно движение на въздуха.
2. Обръща се специално внимание на поддържането на чистота в помещенията за съхраняване и недопускане на прах и разпрашаване.
3. Съхранението на растения, екстракти, тинктури и други препарати изисква специални условия на съхранение - влажност, температура и предпазване от пряка светлина. Тези условия се осигуряват и контролират.

III. Производствени зони

Специални мерки се изискват при вземането на пробите, размерването, смесването и другите производствени операции на суровите растения за недопускане на образуване на прах, като например се осигури вентилация или специални помещения, избягване на кръстосано замърсяване и улесняване на почистването.

IV. Документация

1. Спецификации на изходните материали:
a) освен данните, описани в глава първа, раздел IV, точка II, подточка 1, буква "а", в спецификациите за ВМП на билкова основа се включват:
- ботаническото наименование на растението (с посочване на авторите);
- подробности за произхода на растението (страната или региона, а където е необходимо, и култивиране, време и начин на събиране, използване на възможни пестициди и т. н.);
- дали се използва цялото растение, или части от него;
- когато се купува изсушено растение, се посочва начинът на изсушаване;
- описание на растението и неговата макро- и микроскопска характеристика;
- подходящ тест за идентификация, който включва идентификационен тест за познати активни ингредиенти или маркери, както и референтен автентичен спесимен;
- където е възможно, проби от конституенти от позната терапевтична активност или на маркери;
- подходящи методи за доказване на възможна пестицидна контаминация, както и допустимите стойности;
- тест за доказване на гъбична или бактериална контаминация, включваща афлатоксини и наличие на вредители и допустими стойности;
- тест за токсични метали, замърсяване и възможни примеси;
- тест за чужди материали;
б) всяко третиране, използвано за намаляване на гъбична и микробна контаминация, се отбелязва и документира; спецификациите за тези процедури включват всички детайли от процеси, тестове и допустими граници за остатъци от тях.
2. Производствени инструкции:
Производствените инструкции описват различните операции за суровото растение, като сушене, раздробяване, пресяване, и включват време на сушене и температурен режим и методи, използвани за контролиране размера на фрагменти или частици. Описват се и методи за пресяване или за отстраняване на чужди частици. За продукция на зеленчукови ВМП инструкциите включват детайли от основата или разтворителя, време и температура на екстракция, детайли за всеки от етапите на концентрация и използваните методи.

V. Взимане на проби

Поради факта, че суровите дроги представляват смес от отделни растения и са хетерогенни, взимането на проби се извършва от персонал със специални познания.

VI. Контрол на качеството

Персоналът от структурата за контрол на качеството трябва да притежава необходимите познания за ВМП на растителна основа, за да е в състояние да провежда тестове за идентификация и да разпознава примесите, присъствието и растежа на гъбички, наличието на вредители и нееднородност на пратката от сурови растения. Идентификацията и качеството на ВМП на растителна основа и крайни ВМП се изпитват съгласно изискванията за растителни ВМП.

Раздел VII
Взимане на проби от изходни и опаковъчни материали

I. Принцип

Взимането на проби е важна операция, при която се взема само малка част от партидата. За качеството на цялата партида не може да се съди по резултата от изпитванията, които са били проведени върху непредставителни проби. Правилното вземане на проби е съществена част от системата за осигуряване на качеството.
Забележка. Взимането на проби е разгледано в раздел VI, точка V. В този раздел се дава допълнителна информация за вземането на проби от изходните и опаковъчните материали.

II. Персонал

Персоналът, който извършва вземането на проби, получава начално и периодично обучение по дейностите, свързани с правилното вземане на проби. Обучението включва:
а) план за вземане на проби;
б) писмени процедури за вземане на проби;
в) техника и оборудване за вземане на проби;
г) рискове от кръстосано замърсяване;
д) необходими предпазни мерки по отношение на неустойчивите и/или стерилните субстанции;
е) значение на външния вид на материалите, опаковките и етикетите;
ж) важността от записване на неочаквани и необичайни обстоятелства.

III. Изходни материали

1. Идентичността на цялата партида от изходни материали може да бъде осигурена, ако отделните проби се вземат от всички опаковки и изпитванията за идентичност са извършени за всяка проба. Допустимо е да се изпитват само част от опаковките, когато чрез валидирана процедура е установено, че нито една опаковка с изходен материал не е етикетирана неправилно.
2. Това валидиране се съобразява със следните аспекти:
а) естеството и положението на производителя и доставчика и техните познания по принципите на ДПП за фармацевтичната индустрия;
б) системата за осигуряване на качеството, която се поддържа от производителя на изходните материали;
в) производствените условия, в които изходните материали се произвеждат и контролират;
г) естеството на изходните материали и на ВМП, за които те ще бъдат използвани.
3. При такава система е възможно да се приеме валидирана процедура за освобождаване чрез тест за идентичност на всеки постъпващ контейнер с изходен материал, който се приема за:
а) изходен материал, който идва от производител на единствен продукт или растение;
б) изходен материал, който идва директно от производителя в запечатан контейнер, върху който са отбелязани историята на производството и степента на сигурност, както и проверки на системата за осигуряване на качеството, на производителя на изходни материали и на производителя на ВМП (извършени от купувача или от специално упълномощена организация).
4. Невъзможно е процедурите да бъдат задоволително валидирани за:
а) изходен материал, доставен от посредници комисионери, където източникът на производство е непознат или не е проверяван;
б) изходен материал за производство на парентерални ВМП.
5. Качеството на партида от изходни материали може да бъде оценено чрез вземане и изпитване на представителна проба. Пробите, взети за изпитване за идентичност, биха могли да се използват за тази цел. Броят на пробите, взети за изготвяне на представителната проба, се определя статистически и се отразява точно в плана за вземане на проба. Определя се броят на единичните проби, които могат да бъдат смесени, за да оформят смесена проба, като се имат предвид естеството на материалите, познанията на доставчика и хомогенността на смесената проба.

IV. Опаковъчен материал

Планът за вземане на проби от опаковъчни материали включва следното:
а) количеството на получените опаковъчни материали;
б) изискваното качество;
в) естеството на материалите (т. е. първоначални опаковъчни материали и/или печатни опаковъчни материали);
г) производствените методи и какво е известно за системата за осигуряване на качеството при производство на опаковъчни материали. Броят на взетите проби се определя статистически и се отразява в плана за вземане на проби.

Раздел VIII
Допълнителни изисквания при производство на разтвори, кремове и унгвенти

I. Принцип

Разтворите, кремовете и унгвентите са особено податливи към микробно и друго замърсяване по време на производство. Поради тази причина се изискват специални мерки за предотвратяване на всякакво замърсяване.

II. Помещения и оборудване

1. Използването на затворени системи за обработването и преместването е препоръчително с цел да се предпази ВМП от замърсяване. Зоната на производство, където ВМП или почистените отворени контейнери са изложени, се проветрява ефективно с филтриран въздух.
2. Резервоарите, контейнерите, тръбопроводите и помпите трябва да са конструирани и инсталирани така, че да могат лесно да се почистват и дезинфекцират. В частност планът на съоръженията трябва да включва минимум труднодостъпни места или места, където могат да се натрупват остатъци, които да се превърнат в благоприятна среда за развитие на микроорганизми.
3. Използването на стъклена апаратура се избягва винаги, когато е възможно. Висококачествената стомана (неръждаема) е един от най-често предпочитаните материали за частите, които влизат в пряк контакт с ВМП.

III. Производство

1. Химическите и микробиологичните показатели на водата, използвана в производството, се определят и контролират. Обръща се особено внимание на поддръжката на системата на водата с цел да се избегне рискът от развитие на микроорганизми. След всяка дезинфекция на водната система се прилага валидирана процедура за измиване, която гарантира, че дезинфекциращият агент е ефективно отстранен.
2. Качеството на материалите, получени насипно в резервоари, се проверява, преди да бъдат преместени в определеното място за съхраняване.
3. Особено внимание се обръща на пренасянето на материалите през тръбопроводите с цел те да бъдат доставени до тяхното точно местоназначение.
4. Материали, които има вероятност да се ронят, да отделят влакна или други замърсители, като картонени или дървени палети, не се разполагат в зоните, където се съхраняват ВМП и чистите контейнери.
5. Особено внимание се обръща на поддържането на хомогенността на смесите, суспензиите и други по време на пълненето. Процесите на смесване и пълнене се валидират. Специално внимание се обръща в началото на пълненето, след престой и в края на процеса, за да се осигури поддържането на хомогенността.
6. Когато крайният ВМП не се опакова веднага, максималният период на съхранение и необходимите условия на съхранение се определят и точно се спазват.

Раздел IХ
Допълнителни изисквания при производство на аерозолни ВМП, предназначени за инхалация

I. Принцип

Производството на ВМП за инхалация с дозиращо устройство изисква специално внимание поради особеното естество на тази лекарствена форма. Производството се извършва при условия, които намаляват микробното и праховото замърсяване. Качеството на клапата, а при суспензиите еднородността е от особено значение.

II. Основни положения

Съществуват два основни метода за производство и пълнене:
а) "двойно изстрелваща" система (пълнене чрез налягане) - активната съставна част се суспендира в носител с висока точка на кипене, дозата се слага във флакона, клапата се завива и носителят с по-ниска точка на кипене се инжектира през клапата за оформяне на крайния ВМП; получената суспензия на активната съставна част се държи на хладно с цел да се намали загубата при изпаряване;
б) "единично изстрелваща" система (студено пълнене) - активната съставна част се суспендира в смес от носители и се държи под високо налягане или при ниска температура или и при двете; суспензията след това се пълни директно в контейнера с един изстрел.

III. Помещения и оборудване

1. Производството и пълненето се провеждат винаги в затворена система.
2. Зоната с ВМП или чистите контейнери се осигурява с филтриран въздух, отговаря на изискванията на категория "D" за чистота и в нея се влиза през въздушен шлюз.

IV. Производство и контрол на качеството

1. Дозиращите устройства на аерозолите са технически сложни части в сравнение с повечето детайли, използвани във фармацевтичното производство. Това се взема под внимание при техните спецификации, изпробване и изпитване. Проверката на системата, която осигурява качеството на клапите, е от особено значение.
2. Всички течни и газообразни носители се филтрират, за да се отстранят частиците, по-големи от 0,2 микрометра. Желателно е да се извършва едно допълнително филтриране непосредствено преди пълненето, винаги когато е възможно.
3. Контейнерите и клапите се почистват, като се използва валидирана процедура, подходяща за съответния ВМП. Процедурата осигурява липса на каквито и да са замърсители, микроби или спомагателни вещества, използвани в производството (например смазка или др.). След почистването клапите се съхраняват в чисти, затворени контейнери и се вземат предпазни мерки, за да се избегне замърсяване по време на последващото боравене с тях (вземане на проби). Контейнерите се доставят до линията на пълнене в чисто състояние или се почистват на линията непосредствено преди пълненето.
4. Осигурява се еднородност на суспензията през целия процес на пълнене.
5. Когато се използва двойно изстрелващият процес на пълнене, е необходимо да се осигури и двата изстрела да са с точно тегло, за да се достигне точният състав. За тази цел е желателно да се провежда 100 % проверка на теглото на всеки етап.
6. Контролът след пълненето трябва да доказва, че няма нежелано пропускане. Изпитването се извършва по начин, който не допуска микробно замърсяване или остатъчна влажност.

Раздел Х
Компютризирани системи

I. Принцип

Въвеждането на компютризираните системи в производството, което включва съхранение, разпределение и контрол на качеството, не променя необходимостта от спазване на принципите, дадени в другите раздели. Където компютърните системи заместват ръчните операции, не трябва да се наблюдава влошаване на качеството на ВМП или условията, които осигуряват качеството. Обръща се особено внимание на риска от загубване на определени характеристики на предишната система, който може да произтече от намаляване на броя на операторите.

II. Персонал

Много важно е сътрудничеството между ръководния персонал и работещия с компютърната система. Тези, които заемат ръководни позиции, трябва да имат подходящ ценз за заемане на ръководни длъжности и да могат да използват компютърните системи. Това включва умение за провеждане на необходимите експертизи и компетентност относно оформянето, валидирането, инсталирането и оперирането с компютърни системи.

III. Валидиране

Степента на валидирането зависи от такива фактори като предназначението на системата, дали валидацията е предстояща или е проведена и дали има въведени нови елементи. Валидацията се възприема като част от цялостния работен цикъл на една компютърна система. Този цикъл включва фазите на планиране, специфициране, програмиране, тестиране, възлагане, документиране, опериране, мониторинг и изменение.

IV. Системи

1. Особено внимание се обръща на мястото и условията, при които ще се постави оборудването, така че външни фактори да не повлияят неблагоприятно на системата.
2. Прави се писмено детайлно описание на системата (включващо диаграми) и системно се обновява. То включва принципите, целите, мерките за сигурност, сферата на действие на системата и основните възможности за използване на компютъра, както и как той взаимодейства с други системи и процедури.
3. Програмният продукт е критичен компонент от компютърната система. Потребителят на този продукт трябва да е сигурен в съответствието му със системата за осигуряване на качеството.
4. Компютърната система трябва да включва, където е подходящо, проверка на правилното изписване и използване на данните.
5. Преди използване на компютърната система тя се привежда в състояние за работа и се тества изцяло, за да бъдат достоверни всички резултати. Ако се използва ръчна система, и двете системи трябва да работят паралелно за известно време като част от валидирането и тестирането.
6. Данните се въвеждат или променят само от лица, които са оторизирани за това. Подходящи методи за предотвратяване въвеждането на данни от неоторизирани лица включват използване на ключове, карти, лични кодове и ограничаване на достъпа до компютърните терминали. Дефинира се процедура за пускане, отменяне и изменение на оторизацията за вкарване и промяна на данни, включително за промяна на личната парола. Особено внимание се обръща на системите, които позволяват записване на опити за достъп от неоторизирано лице.
7. Когато критичните данни се въвеждат ръчно (например тегло, партиден номер на съставка по време на разпределение), това се извършва при допълнителна проверка на точността на направения запис. Тази проверка се извършва от втори оператор или от валидирани електронни средства.
8. Системата трябва да записва идентичността на оператора, който въвежда или потвърждава критичните данни. Правото за изменяне на данните се предоставя на упълномощени за това лица. Всяка промяна на въвеждане на критични данни трябва да бъде разрешена и да бъде записана причината за промяната. Обръща се внимание на създаване в системата на пълен запис на всички въвеждания и поправки.
9. Поправките в системата или в програмния ВМП се извършват съгласно определената процедура, която включва възможност за валидиране, проверка, одобряване и осъществяване на промяната. Такава поправка се извършва само със съгласие на лицето, отговорно за частта, която касае системата, и промяната се записва. Всяко обозначено видоизменение се валидира.
10. Осигуряват се чисти печатни копия от електронно съхраняваните данни за проверка на качеството.
11. Данните се осигуряват чрез физични или електронни средства срещу преднамерени или случайни повреди съгласно глава първа, раздел IV. Съхраняваните данни се проверяват за достъпност, трайност и точност. Ако промените са предложени за компютърното оборудване или за неговите програми, споменатите проверки се извършват с честота, отговаряща на средството за съхранение, което се използва.
12. На данните се правят копия на редовни интервали. Копията се съхраняват на отделно и обезопасено място.
13. Осигурява се адекватна алтернативна организация на системите, която да действа в случай на авария. Необходимото време за въвеждане в действие на алтернативна система е съобразно вероятната неотложност за използването й. Например информацията, необходима за извършване на изтегляне от пазара, трябва да бъде достъпна в най-кратък срок.
14. Процедурите, които се следват, ако системата се повреди, да бъдат точно определени и валидирани. Всякакви повреди и предприети действия се записват.
15. Създава се процедура за записване и анализиране на грешки и за предприемане на коригиращи действия.
16. Когато външна агенция обслужва компютърния сервиз, е необходимо споразумение за точните и ясни отговорности (глава първа, раздел VII).
17. Всяка партида се освобождава за продажба или снабдяване само от отговорното лице. Компютърна система трябва само точно да идентифицира и записва лицето, освободило партидата.

Раздел ХI
Използване на йонизираща радиация при производството на ВМП

I. Въведение

1. Йонизиращата радиация може да се използва по време на производствения процес за различни цели, като намаляване на биологичното замърсяване и стерилизация на изходните материали, опаковъчни материали или ВМП и третиране на кръвни ВМП.
2. Има два типа на радиационни процеси:
а) гама-радиация от радиоактивен източник и високоенергийна електронна радиация (бета-радиация) от ускорител; гама-радиацията има два различни начина на обработване:
- дозиращ начин: ВМП е поставен на определено място около източника на радиация и не може да се товари и разтоварва, докато източникът на радиация действа;
- непрекъснат начин: автоматична система пренася ВМП в радиационната клетка покрай радиационния източник по определен път и с определена скорост и накрая излиза от нея;
б) електронна радиация: ВМП се пренася покрай постоянен или пулсиращ лъч на високоенергийни електрони (бета-радиация), която се сканира назад и напред през пътя на ВМП.

II. Отговорности

1. Обработка чрез радиация може да се провежда от фармацевтичен производител или от оператор, с когото има сключен договор (производител по договор). Двамата трябва да са оторизирани като производители.
2. Фармацевтичният производител носи отговорност за качеството на ВМП, включително и за нивото на необходимата радиация. Операторът, с който е сключен договор, носи отговорност за дозата на радиация, препоръчана от производителя и разпределена в радиационен контейнер (да е доставена в съда, в който ВМП се облъчват).
3. Препоръчаната доза, която включва определени параметри, е посочена в лиценза за употреба на ВМП.

III. Дозиметрия

1. Дозиметрирането е метод за определяне на адсорбирана доза чрез използване на дозиметър. Познаването и коректното използване на техниката е необходимо за валидация и за извършване на контрола върху процеса.
2. Калибрирането на всяка доза на рутинните дозиметри трябва да отговаря на национален или международен стандарт. Периодът на валидност на калибрирането се посочва и стриктно се спазва.
3. Един и същ инструмент обикновено се използва за установяване на калибрационната крива на рутинните дозиметри и измерва промяната на поглъщането след радиация. Ако се използват различни инструменти, абсолютната поглъщаемост на всеки се установява.
4. В зависимост от вида на дозиметъра, който се използва, при отчитане на резултатите се взема предвид възможността от някаква неточност, която може да възникне поради промяна на влагата, промяна в температурата, изтеклото време между облъчването и измерването и размера на дозата.
5. Дължината на вълната на инструмента, използван за измерване на промяната на поглъщаемостта на дозиметрите, и на инструмента, който се използва за измерване на тяхната плътност, се проверява чрез калибриране на интервали, базирани на стабилност, цел и употреба.

IV. Валидиране на процеса

1. Валидирането е дейност, която доказва, че чрез процесите ще се постигнат очакваните резултати.
2. Валидирането включва картиране на дозата за установяване на разпределението на поглъщаната доза в рамките на облъчващия контейнер, където пакетът от ВМП е в определено състояние.
3. Спецификациите на процесите за облъчване включват минимум следното:
а) подробности за пакетирането на ВМП;
б) заредените мостри в съда за облъчване; взема се предвид при случай, че смеси от ВМП в контейнера могат да бъдат облъчени по-слабо или да бъдат засенчени от други ВМП; всеки смесен ВМП точно се определя и валидира;
в) заредения еталон в съда за облъчване; схемата на облъчване в контейнера около източника или пътя през клетката (непрекъснат начин);
г) максимални и минимални параметри на поглъщаната доза от ВМП (асоциирана с рутинната дозиметрия);
д) максимални и минимални параметри на поглъщаната доза от съда за облъчване, асоциирано с рутинната дозиметрия за контрол на дозата;
е) други параметри на процеса, който включва размера на дозата, максималното време на експозиция, брой на същите и т. н. Когато облъчвател се доставя по сключен договор, се имат предвид букви "г" и "д" от спецификацията на радиационния процес в договора.

V. Извършване на процеса - общи положения

1. Извършването на процеса представлява получаване и документиране на факта, че облъчването се извършва непрекъснато в съответствие с определените параметри съобразно със спецификациите. В контекста на това приложение определените параметри са максимумът и минимумът дози, обозначени за поглъщане в контейнера. Не трябва да има възможност за вариране на подаваната доза в контейнера извън определените параметри без знанието на оператора.
2. Пускането трябва да включва следните елементи:
а) план;
б) картирана доза;
в) документация;
г) изисквания за реинсталация.

VI. Гама-лъчение

1. План:
а) погълнатата доза, получена от всяка част на облъчващия контейнер, зависи от следните фактори:
- активност и геометрия на източника;
- разстояние между източника и съда;
- времетраене на облъчването, контролирано от специално часовниково устройство или от скоростта на пренасяне;
- състав и плътност на материала, който включва други ВМП, между източника и всяка част на контейнера;
б) цялата погълната доза ще зависи и от пътя на контейнера през непрекъснатия излъчвател или от заредените мостри и от циклите на облъчване;
в) за облъчвател с непрекъснато действие и фиксирана честотна лента или типов облъчвател с фиксиран модел на натоварване при дадена сила на източника и тип на ВМП ключовият производствен параметър, контролиран от оператора, е или скоростта на конвейера, или настройките на времезадаващото устройство.
2. Картиране на дозата:
а) за картиране на дозите облъчвателят трябва да е пълен със съдове, които съдържат имитация на ВМП със същата плътност; дозиметрите се поставят в минимум три контейнера, които минават през облъчвателите, и да са обградени със сходни съдове или ВМП; ако ВМП не е пакетиран еднакво, дозиметрите се поставят в по-голям брой съдове;
б) позициите на дозиметрите ще зависят от размера на контейнера; например за контейнери с размери 1 ? 1 ? 0,5 m дозиметрите са на разстояние с радиус 20 сm през целия контейнер, като се отчита и външната стена; ако очакваната позиция на максималната и минималната доза са познати, някои дозиметри могат да се местят от област на средна доза в област с разстояние 10 сm за екстремна доза;
в) резултатите от тези процедури ще дадат минималната и максималната поглъщана доза във ВМП и на повърхността на контейнерите за подадените параметри, плътността на същия и количеството на заредените мостри;
г) в идеалния случай се използват еталонни дозиметри за съставяне на карта на дозите поради тяхната по-голяма прецизност и точност; рутинните дозиметри са позволени, но е препоръчително да се поставят до тях и еталонни дозиметри на очакваните позиции на минимална и максимална доза и на рутинните наблюдавани позиции на всеки от съответните облъчвани контейнери; наблюдаваните стойности на дозите ще имат известна неточност, която може да се прецени според вариациите на повторението;
д) минималната доза, измерена от рутинните дозиметри, необходима, за да се осигури получаването на минимална изисквана доза от всички контейнери, се определя, като се има предвид известната неточност на използваните рутинни дозиметри;
е) параметрите на облъчвателите трябва да са постоянни, контролирани и записвани по време на картирането на дозите; записите заедно с резултатите от дозиметрията и всички други записи се запазват.

VII. Електронни източници на йонизиращи лъчения

1. План:
а) погълнатата доза, получена чрез частични порции върху ВМП, зависи от следните фактори:
- характеристиката на лъча: електронна енергия, средна струя на лъча, ширина и постоянство на сканирането;
- скорост на конвейера;
- състав и плътност на ВМП;
- състав, плътност и дебелина на материала между прозореца за готовата продукция и порцията от ВМП;
- разстояние от прозореца до контейнера;
б) ключовите параметри се контролират от оператор и те са характеристиките за лъча и конвейерната скорост.
2. Картиране на дозата:
а) за картиране на дозата дозиметрите се поставят между пластовете на хомогенните абсорбционни листове, които правят макет на ВМП, или между пластовете на представените ВМП с еднаква плътност с разчет, че поне десет измервания могат да бъдат извършени на максималния обсег на електроните; да се направи справка и с точка VI, подточка 2, букви "б - д" на този раздел;
б) параметрите на облъчвателите трябва да са постоянни, контролирани и записвани по време на картирането на дозата; записите заедно с дозиметричните резултати и всички други записи се запазват.

VIII. Повторно облъчване

Повторно облъчване се извършва, ако има промяна в процеса или в облъчвателя, която би могла да въздейства върху разпределението на дозата в облъчвателя контейнер (т. е. промяна на източника). Степента на повторното облъчване е в зависимост от промяната в облъчвателя. При съмнение се повтаря.

IХ. Помещения

Помещенията трябва да са конструирани и използвани така, че да отделят облъчените от необлъчените контейнери, за да се избегне тяхното кръстосано замърсяване. Когато материалите се намират в затворени контейнери, които ще се облъчват, не е необходимо разделянето на фармацевтични от нефармацевтични материали, като се приема, че няма риск на по-късен етап от замърсяване. Всяка възможност от замърсяване на ВМП с радионуклиди от източника трябва да бъде изключена.

Х. Процеси

1. Контейнерите, които ще се облъчват, се опаковат съгласно специфичните зарядни стандарти, установени по време на валидирането.
2. По време на процеса радиационната доза в облъчваните контейнери се контролира, като се използват валидирани дозиметрични процедури. Връзката между тази доза и погълнатата доза от ВМП в контейнера се установява по време на процеса на валидиране и пускане на оборудването.
3. Използват се радиационни индикатори за отделяне на облъчените от необлъчените контейнери. Те не се използват като единствени средства за индикация на задоволително обработване.
4. Обработването на серия от смесени контейнери заедно в облъчвателната клетка се извършва, когато е известно от опити при пускането или от друго доказателство, че радиационната доза, получена от всеки контейнер, е в определени параметри.
5. Когато изискваната радиационна доза се даде чрез повече от едно излагане, това става със съгласието на притежателя на лиценза за употреба и се осъществява за определен период от време. Непланираните прекъсвания по време на облъчването се отбелязват и съобщават на притежателя на лиценза за употреба, ако те увеличат времето на процеса извън уговорените рамки.
6. Постоянно се отделят необлъчените ВМП от облъчените. Методът включва използването на радиационни индикатори (подточка 3) и осигуряването на подходящо разпределение в помещенията (т. IХ от този раздел).

ХI. Източници на гама-лъчения

1. За непрекъснат процес на обработване на дозиметрите те се поставят така, че поне два от тях да са изложени през цялото време на облъчване.
2. За дозирания метод на работа поне два дозиметъра са разполагат така, че да отговарят на минималната доза.
3. При непрекъснатия метод на работа е необходимо да има положителен знак за точното положение на източника, както и за отношението между положението на източника и движението на конвейера. Скоростта на конвейера се контролира и записва непрекъснато.
4. Във връзка с процеса на дозиране движението на източника и продължителността на облъчване за всяка партида се контролира.
5. За подаване на желаната доза при промяна на източника е необходимо настройване на таймерното устройство и скоростта на конвейера. Периодът на валидност на настройката или скоростта се спазва и записва.

ХII. Източници на електронно лъчение

1. Всеки контейнер трябва да притежава дозиметър.
2. Непрекъснато се записва средният поток на лъча, електронната енергия, ширината и скоростта на конвейера. Тези променливи величини с изключение на скоростта на конвейера се контролират в рамките на уточнените параметри по време на включване на облъчвателите.

ХIII. Документация

1. Броят на получените, облъчените и изпратените контейнери се съгласува със съответната документация. Всяка разлика се докладва и отстранява.
2. Операторът на облъчвателя удостоверява в писмен вид дозите, получени от всеки контейнер в партидата или доставката.
3. Записите за процесите и контролът на всяка партида се проверяват и подписват от упълномощено за това лице и се съхраняват. Начинът и мястото за съхранение се съгласуват между оператора и притежателя на лиценза за употреба.
4. Документацията, свързана с валидирането и пускането на инсталацията, се съхранява в продължение на една година след изтичане срока й на годност или поне пет години след освобождаване на последния обработен от нея ВМП - от двата срока се спазва по-дългият.

ХIV. Микробиологично наблюдение

Микробиологичният контрол е задължителен за фармацевтичния производител. Той включва контрол на околната среда, където е произведен ВМП, както и контрола му преди облъчването, съобразно лиценза за употреба на ВМП.

Раздел ХII
Вземане и съхраняване на референтна проба от изходните материали, опаковъчните материали и крайните ВМП и на крайна проба от крайни ВМП

I. Основни принципи

1. Основната цел при вземане на проби от ВМП е да се извърши аналитично изпитване на продукта, от една страна, и да се направи цялостен спесимент на крайния продукт. За целите на това приложение пробите се определят в две категории:
а) референтна проба е проба от партида от изходните материали, опаковъчните материали или крайния продукт, която се съхранява с цел аналитично изследване по време на срока на годност на съответната партида; в случаите, когато стабилността на продукта позволява, се вземат и проби от критичните междинни етапи (например при процеси, при които се изисква аналитично изпитване и освобождаване) или от междинни процеси, които се извършват извън контрола на производителя;
б) крайна проба е пробата от ВМП, който е в крайната си опаковка и е от крайна партида; съхранява се с оглед определяне на идентичността, като например опаковане, етикетиране, указание за употреба, партиден номер, срок на годност, които са необходими през оставащо време до изтичане срока на годност на съответната партида; при определени условия може да се допуснат изключения, като посочените изисквания се изпълнят, без да се запазва двойната проба; отнася се за случаи, при които са опаковани малки количества партиди за различни пазари или при производството на много скъпи ВМП. В много случаи по отношение на крайните ВМП референтната проба и крайната проба са идентични. В тези случаи референтната проба и крайната проба са взаимно заменяеми.
2. Производителят или вносителят трябва да съхраняват на мястото на освобождаване на партидата референтната и/или крайната проба от всяка партида от крайния ВМП; производителят съхранява референтна проба от партида от изходните материали с изключенията и/или от междинния продукт. На мястото на опаковане на ВМП се съхраняват референтни проби от всяка партида първоначални и напечатани опаковъчни материали. Наличието на напечатани опаковъчни материали може да се приеме като част от референтната и/или крайната проба на крайния ВМП.
3. Референтните и/или крайните проби се включват към партидната документация на крайния ВМП или на изходния материал и може да бъдат изследвани в случаи на оплаквания относно качеството на ВМП, оплаквания, свързани с пускането на пазара на ВМП, с етикетирането/опаковането на ВМП или при изготвяне на доклада за фармакологична безопасност.
4. Трябва да са налице записи, които дават възможност за проследяване на пробите, като тези записи се съхраняват и представят на контролните органи на НВМС за проверка.

II. Продължителност на съхранение

1. Референтните и крайните проби от всяка партида краен ВМП се съхраняват най-малко една година след изтичане на срока на годност на продукта. Референтната проба трябва да съдържа крайните първоначални опаковъчни материали или опаковъчни материали от същия материал на първоначалния контейнер, в който ВМП е пуснат на пазара.
2. Пробите от изходните материали, с изключение на разтворителите, газовете или водата, които са използвани в процеса на производство, трябва да се съхраняват най-малко две години след пускането на пазара на ВМП. Този период може да бъде скъсен в случаите, когато периодът на стабилност на материала, посочен в съответни спецификации, е по-кратък.

III. Размер на референтните и крайните проби

1. Референтната проба трябва да е с достатъчен размер, позволяващ да се извършат поне две пълни аналитични изпитвания на партидата в съответствие с досието на лиценз за употреба на ВМП. За провеждане на всеки един анализ трябва да се използва неразпечатана опаковка. За всяко предложение за изключение от това трябва да има съгласие от НВМС със съответно обяснение.
2. Референтната проба трябва да е представителна за партидата по отношение на изходните материали, междинния продукт и крайния продукт, от които са взети. Могат да се вземат и други проби за мониторинг на най-значимите части от производствения процес (например началото и края). В случаите, когато партидата е опакована при две или повече опаковъчни операции, трябва да се вземе поне една крайна проба от всяка опаковъчна операция. Всяко изключение от това трябва да се обясни и съгласува с НВМС.
3. Трябва да се осигури наличието и лесната достъпност на всички необходими аналитични материали и оборудване за извършване на всички посочени в спецификациите тестове една година след производството на последната партида ВМП.

IV. Условия на съхранение

1. Съхранението на референтната проба от крайния продукт и от активните субстанции трябва да е в съответствие с условията на съхранение на ВМП и активните субстанции.
2. Условията на съхранение трябва да отговарят на лиценза за употреба (например температура, влажност).

V. Писмени споразумения

1. В случаите, когато притежателят на лиценза за употреба на ВМП е различен от юридическото лице, отговорно за освобождаване на партидата на мястото/местата в рамките на Европейската общност, отговорността за вземане и съхранение на референтната/крайната проба трябва да се определи в писмено споразумение съгласно това приложение. Това се отнася също и при случаите, когато производство или дейност по освобождаване на партида се извършва на място, различно от общата отговорност относно партидите на територията на Европейската общност, и споразуменията между всяко различно местоположение за вземане и съхранение на пробите трябва да се определи чрез писмено споразумение.
2. Квалифицираното лице, което освобождава партидата ВМП за продажба, трябва да удостовери, че всички референтни и крайни проби са достъпни по всяко приемливо време. Когато е необходимо, достъпът до тях се определя съгласно писмено споразумение.
3. В случаите, когато производството на крайния ВМП се извършва на повече от едно място, наличието на писмено споразумение относно контрола на вземането и местоположението на референтни и крайни проби е определящо.

VI. Референтни проби - основни положения

1. Референтните проби се вземат с аналитична цел, следователно трябва да са на разположение на лаборатория, използваща валидирана методология. По отношение на изходните материали за ВМП, които се произвеждат в рамките на Европейската общност, това е мястото на производство на крайния ВМП. По отношение на крайните ВМП, произвеждани в рамките на Европейската общност, това е мястото на производство.
2. По отношение на крайните ВМП, произвеждани извън рамките на Европейската общност, но при наличие на споразумение за взаимно признаване, референтните проби може да се вземат и съхраняват в мястото на производство. Това може да се осигури чрез писмено споразумение (вж. точка V) между вносителя/мястото на освобождаване на партидата и производителя, който е извън рамките на Европейската общност.
3. В случаите, когато няма споразумение за взаимно признаване, референтните проби от крайния ВМП се вземат и съхраняват от упълномощен производител, разположен на територията на Общността. Пробите трябва да се вземат съгласно писмено съгласие/я между всички заинтересовани страни и се препоръчва да се съхраняват на мястото, където се извършва изпитването при внос.
4. Референтните проби от изходните и опаковъчните материали трябва да се съхраняват на мястото, на което са използвани за производство на ВМП.

VII. Крайни проби - основни положения

1. Крайната проба трябва да съответства на крайния ВМП, който се разпространява в рамките на Европейската общност и се изпитва за потвърждаване съответствието на нетехническите свойства с лиценза за употреба или Европейското право. По тази причина крайната проба във всички случаи трябва да се съхранява в рамките на Европейската общност, за предпочитане на мястото, където квалифицираното лице освобождава крайната партида на ВМП.
2. В случаите, когато е налице споразумение за взаимно признаване и референтните проби се съхраняват при производителя в страна, която е извън рамките на Европейската общност, трябва да има отделни крайни проби, които да се съхраняват на територията на Европейската общност.
3. Крайните проби се съхраняват в помещенията на упълномощения производител за осигуряване на лесен достъп от органите за контрол.
4. В случаите, когато са налице няколко места за внос/пакетиране/изпитване/освобождаване на партидата, отговорността относно вземането и съхраняването на пробите се определя с писмено споразумение/я между всички заинтересовани страни.

VIII. Референтни и крайни проби за паралелен внос/паралелно разпространение на ВМП

1. В случаите, когато вторичната опаковка не е отворена, се съхранява само използваният опаковъчен материал, тъй като рискът от смесване е малък или няма такъв.
2. В случаите, когато вторичната опаковка е отворена, например за замяна на картонена кутия или листовка, трябва за всяка опаковъчна операция да се вземе по една крайна проба поради риск от смесване по време на отделните процеси. Необходимо е бързо да се установи при случаи на смесване чия е отговорността (на производителя или на паралелния вносител).