По-конкурентна икономика, по-достъпна информация за нея

СЕКТОР ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ

Началото

Първият Закон за лекарствените средства и аптеките в хуманната медицина беше приет през май 1995 г. След влизането му в сила бяха приети 32 наредби, които да регулират пазара на фармацевтичните продукти. Повечето от тях адаптираха основните европейски директиви към специфичните български условия.

През февруари 2000 г. законът претърпя сериозен "ремонт" в насока хармонизиране с европейските изисквания:

• Наименованието му бе трансформирано в Закон за лекарствата и аптеките в хуманната медицина.
• Националният институт за лекарствените средства се преструктурира в Изпълнителна агенция за лекарствата (ИАЛ) като орган за надзор върху качеството, ефективността и безопасността на лекарствата и му се предоставиха нови функции – да издава разрешения за производство, да извършва химико-фармацевтична експертиза за оценка на качеството във връзка с разрешението за употреба, да издава разрешение за провеждане на клинични изпитвания, да осъществява контрол върху производството, върху търговията на едро и дребно, върху клиничните изпитвания и рекламата на лекарства, да организира система за проследяване безопасността на лекарствата, пуснати на пазара.
• Условията за получаване на разрешение за употреба се хармонизираха с европейските - разписаха се в наредба изискванията към съдържанието на регистрационното досие, разписа се процедурата по разрешението, която следва националната европейска процедура по отношение на ред, адаптиран към българските регулаторни органи, и срокове.
• Транспонираха се частично изискванията за получаване на разрешение за производство по отношение на условия към документацията, която заявителят представя пред органа по разрешение, уеднаквиха се сроковете на процедурата по разрешение.
• Чрез наредба за клиничните изпитвания се въведе ръководството на Добрата клинична практика, което е ICH хармонизирано.
• Изискванията към задължителните данни върху опаковките и в листовките, както и изискванията за реклама, разписани в съответните наредби, покриха до голяма степен изискванията на аналогичните европейски нормативни актове.

Промените

През декември 2002 г. със ЗИД на ЗЛАХМ се приеха редица промени с цел постигане на съответствие с европейското законодателство в определени сфери на регулиране на лекарствената политика - интелектуална собственост на лекарствата, преразглеждане обхвата на действие на закона, премахване на несъответствия в сферата на търговията на едро с лекарствата и др.

• От обхвата на закона от 01.01.2004 г. се изключиха медицинските изделия, които съгласно директивите от "нов подход" за медицински изделия, за активно имплантируеми медицински изделия и за медицински изделия за ин витро диагностика, не са лекарствени продукти и дейностите, свързани с тях, ще се уреждат с отделен закон.
• Въведоха се текстовете на т. нар."data exclusivity" разпоредби, чрез които се дефинират условията, при които не се изисква представяне на данните от фармакологичните, токсикологичните изпитвания и клиничните опити, т.нар. "съкратени" заявления или "зависими" досиета.
• Въведе се "изпреварващо" европейското законодателство - разпоредбата "Roche–Bolar", според която наличието на действащ патент на лекарствен продукт на територията на страната ни не е пречка за извършване на клинични изпитвания и за подаване на генерично досие две години преди изтичането на патента в регулаторния орган.
• Създаде се законова рамка за приемане на наредбата за лекарствата-сираци /orphan drugs/.
• Създаде се законова възможност за приемане на наредбата за фармакологична бдителност. С тази наредба се определят изискванията към данните, реда, условията и честотата на подаване на информация за нежелани лекарствени реакции, както и контрола по тяхното изпълнение.
• Премахна се администрирането на разрешителния режим за употреба на лекарствени продукти, като се дадоха законови правомощия на изпълнителния директор на ИАЛ да подписва и издава крайния акт – разрешението, вместо министърът на здравеопазването, както бе уредено в предишния вариант на закона, тъй като процедурата по разрешението се извършва изцяло в ИАЛ.
• Премахна се частичното разрешение за търговия на едро и режимът на издаване на разрешения за търговия се синхронизира с европейските изисквания.
• Премахна се 6-месечният срок за отстраняване на непълноти и недостатъци в представената документация за разрешаване за употреба на лекарствен продукт, при което се предостави възможност на заявителя да подаде поисканата допълнителна информация от регулаторния орган в подходящо за него време, тъй като процедурата остава открита.
• Либерализира се режимът на ценообразуване.

На държавно регулиране, определяне на пределна цена при продажбата на дребно подлежат само лекарства, които се отпускат по лекарско предписание и които кандидатстват за включване в Позитивния лекарствен списък и/или ще се доставят на лечебни заведения с държавно участие, като в тези случаи лекарствата се заплащат от държавния бюджет. (Позитивният лекарствен списък включва основни лекарствени продукти, които се подбират съобразно критерии за качество, безопасност и фармако-икономически показатели – съотношение цена/полза. Само производители, чиито лекарствени продукти са включени в този списък, могат да преговарят с НЗОК за реимбурсиране на продуктите им.)

Продуктите, които се отпускат без лекарско предписание, т. нар. ОТС, и тези с лекарско предписание, но които няма да бъдат обект на обществени поръчки по линия на МЗ и общинските болници и нямат претенции за позитивния списък, подлежат на регистрационен режим.

"Data exclusivity" - условието за затваряне на преговорна глава "Свободно движение на стоки"

Какво е "data exclusivity"

Причина за въвеждането: Защита на интелектуалната собственост на оригинални непатентовани лекарствени продукти поради липса на законодателна уредба.

Днес в ЕС е осигурена в най-висока степен интелектуалната защита на лекарствените продукти - патент за високотехнологичните продукти, 20 - годишен патент за продукт, сертификат за допълнителна защита на лекарствения продукт, който удължава 20-годишния патент с още максимум 5 години, патенти за метода за получаване, за индикации (Swiss claims - за пръв път приети в практиката от швейцарския Федерален офис за защита на интелектуалната собственост), за дозировка, за вещество, за състав на продукта, промяна във формулата, за употреба.

Текстовете на "data exclusivity" са въведени в европейското законодателство през 1987 г. с цел да компенсират липсата в този период на законова уредба за патенти за биотехнологични продукти и да ги предпазят за срок от 10 години от генерични копия. Тази празнота в европейското законодателство е вече запълнена от 1999 г., но въпреки това разпоредбите на "data exclusivity" остават в сила.

Особено голям натиск бе упражнен от ЕК за въвеждане на тези разпоредби в националното фармацевтично законодателство на асоциираните страни по ЕСА, тъй като законите за патентите в ИЕС влязоха в сила след 1990 г. и много от лекарствените продукти с патентна защита в Oбщността, регистрирани на тези пазари преди това и невъзползвали се от възможността за издаване на патент с ретроактивно действие, останаха в тези страни незащитени. В тези случаи "data exclusivity" осигурява на тези продукти защита на интелектуалната собственост.

Същност: "Data exclusivity" урежда условията за подаване на т.нар. "зависимо" досие, когато заявителят не представя данните от фармакологичните, токсикологичните изпитвания и клиничните опити, т. нар. част III и част IV от документацията, която се представя от заявителя за получаване на разрешение за употреба – най-продължителната и скъпоструваща част от подготовката на досието. Това е допустимо в следните случаи:

1. Когато заявителят притежава писменото съгласие на притежателя на разрешение за употреба на оригиналния продукт да реферира към данните от досието му, за да докаже безопасност и ефикасност на генеричния продукт (заявление по информирано съгласие).
2. Ако това условие не е изпълнено, генеричното заявление се подава в регулаторния орган след изтичане на 6 или 10-годишен период от датата на първото издаване на разрешение за употреба на оригиналния продукт в ЕС или в страната ни (генерично заявление). В случай че срокът на действие на патента на оригиналния продукт е изтекъл, не се прилага 6-годишният, респективно 10-годишният срок.

Основни изисквания за генерично заявление:

1. Заявителят трябва да докаже, че продуктът, за който подава заявление, е генеричен на оригиналния/ референтния.
2. Регулаторният орган, който издава разрешението за употреба на генеричния продукт, трябва задължително да разполага с досието на оригиналния продукт, върху чиито данни се извършва референцията, от което следва, че оригиналният продукт трябва задължително да е получил разрешение за употреба в същата страна, в която се подава заявлението на генеричния продукт.
3. Референтният продукт е на пазара (is marketed). Тълкувание на този спорен текст дава Съдът на ЕО – дело С-223/01 от 16 октомври 2003 г. (Медицински продукти- разрешение за употреба на генеричен продукт – прекратяване на действието на разрешението за употреба – съкратена процедура.) Решението на Съда на ЕО – "is marketed" се отнася за лекарствен продукт, който е получил разрешение за употреба в съответната страна и е достатъчно към датата на подаване на заявлението за генеричен продукт разрешението за употреба на оригиналния да е валидно.

Какви са сроковете на "защита на данните" в страните-членки:

• 10 години за всички продукти, които са получили разрешение за употреба по централизираната процедура.
• 10 години (отделно решение) за други продукти в Белгия, Германия, Франция, Италия, Холандия, Швеция и Великобритания.
• 6 години в Австрия, Дания, Люксембург, Ирландия.
• 6 години в Гърция, Испания и Португалия, като този срок не се прилага след изтичане на патентната защита на оригиналния продукт.

Различията в сроковете на защита на данните в отделните страни-членки създават пречки при процедурата за взаимно признаване. Ако тези срокове са еднакви във всичките страни, в които е подадено генерично заявление, няма проблем. Той възниква в случаите, когато в "засегнатите" страни сроковете са по-дълги (10 години), отколкото в "референтната" страна (6 години). Тогава разрешението за употреба може да бъде признато от тези страни след изтичане на 10-годишния срок.

В този смисъл е и предложението в проекта за изменение на консолидирания текст на директивата, регулираща европейското фармацевтично законодателство – 2001/83ЕС, срокът за "защита на данните" за всички продукти да стане 10 години.

За кои други продукти се подава съкратено/"abridged" заявление с т. нар. "зависимо" досие: Тези законодателни възможности са предвидени, за да се избягва поради етични и научни съображения повторението на тестове, изпитвания и опити, които вече са предоставени на регулаторния орган.

Първи вариант. Когато лекарственият продукт, за който се иска разрешение за употреба, има различна терапевтична индикация или се предвижда да се предлага по различен път или в различни дози от продукта, към който се реферира, се представят резултатите от необходимите фармакологични и токсикологични тестове и/или подходящи клинични опити.

В тези случаи трябва задължително да се представят данни за качеството на активните субстанции. Когато се предлага различна терапевтична индикация – задължителни са данните от клиничните изпитвания. Или, с други думи, за всеки отделен случай, в зависимост от промените в продукта, се идентифицира допълнителната информация към документацията.

Втори вариант. В случай на нов лекарствен продукт, съдържащ известни лекарствени субстанции, които не са били използвани в предлаганата комбинация за терапевтични цели, се представят резултатите от фармакологичнотоксикологичните и от клиничните изпитвания, свързани с комбинацията, но не се представя документация по отношение на всяко отделно лекарствено вещество (ако тя е на разположение на регулаторния орган).

Кои продукти са със самостоятелно, "независимо" досие:

Първи вариант. Оригиналните продукти, чието заявление е придружено с пълно досие, обхващащо четирите части, съгласно изискванията за разрешение за употреба.

Втори вариант (well established dossier). Данните от фармакологичните, токсикологичните изпитвания и клиничните опити могат да бъдат заменени с подробна референция към публикувана научна литература, от която е видно, че активните лекарствени субстанции в състава на предлагания за разрешение за употреба лекарствен продукт са с утвърдена в медицинската практика употреба, имат призната ефикасност и приемливо ниво на безопасност. Утвърдени в медицинската практика са вещества, които са употребявани поне 10 години в ЕС или у нас, прилагани са в достатъчно количество, в смисъл на широка популация пациенти, употребата им е отразена в научната литература и съществува добра последователност в научната оценка.

Тези продукти, макар че се регистрират без представяне на собствени данни от фармакологични и токсикологични изпитвания и клинични опити, не са генерични. Това са оригинални продукти с "независимо" досие и следователно генеричен продукт може да реферира към тях, при положение че е налице доказателство за фармакологична еквивалентност. В този смисъл те също се ползват от привилегията на защита на данните -"data exclusivity".

Трети вариант. Лекарствени продукти със смесено, т.нар. хибридно досие, което се базира на комбинация от двата вида данни - от литературни източници и собствени изпитвания и опити.

"Bolar" – справедливият законодателен баланс

Това е законова разпоредба, която позволява експериментална и научноизследователска дейност върху патентования лекарствен продукт с цел подготовка на регистрационното досие на генеричен продукт. Разработването на продукта, подготовката на досието с цялата придружаваща документация стават в срока на действие на патента. Заявлението за регистрация на генеричния продукт може да се подаде след изтичане на срока на действие на "data exclusivity". Продуктът обаче може да се появи на пазара след изтичане на патентния срок и срока на сертификата за допълнителна закрила - SPC.

Малко история

Разпоредбите "Roche–Bolar" са въведени за първи път в американското законодателство с поправката Hatch - Waxman в патентния закон. Съгласно тази поправка на заявителя на генерични продукти се разрешава да използва патентования продукт, да извършва всички необходими изпитвания, да подава заявление за регистрация и дори да получи предварително/неокончателно разрешение за употреба преди изтичането на патентния срок. Изрични разпоредби, които предоставят възможност на трети лица да експериментират изобретението с цел подготовка на документацията за регистрация на втори след оригиналния продукт, присъстват в законодателството на Израел, Япония и Австралия. В ЕС няма хармонизирано законодателство и практики по приложението на Bolar provision. Тя е уредена по различен начин в националното патентно законодателство в отделните страни-членки. Решението на Съда на ЕО по делото Generics BV срещу Smith Kline /C-316/95/ потвърждава законодателното право на избор на всяка страна-членка да решава дали и при какви условия ще позволи на патентопритежателя да възпрепятства  представянето на мостри от генеричния продукт за експертиза за целите на регистрацията преди изтичане на патентния срок.

В допълнение към необходимостта от въвеждане на тази разпоредба в законодателството на ЕС за създаване на един разумен баланс между интересите на R&D компаниите и генеричните фирми следва да се отбележи, че Европейският парламент прие Резолюция за насоките на индустриалната политика за фармацевтичния сектор в ЕО /OJ C141,13.51996/, в която параграф 17 гласи: "За да се осигури конкурентноспособност на фармацевтичния сектор на ЕС на международния пазар, трябва да се предприемат мерки, които да позволят на фармацевтичните компании да извършват експериментални изследвания, необходими за регистрацията на генеричните продукти, така че веднага след изтичане на срока на действие на патента и на допълнителната защита да се появят на пазара."

Лекарствата-сираци, защитени от закона

Какво е лекарство-сирак Всяко лекарство, което е предназначено за диагностика, профилактика или лечение на животозастрашаващи или хронични заболявания с висок дял на болестно-свързана неработоспособност и инвалидност и което засяга не повече от 5 на 10 000 души от населението в ЕС.

Като лекарство-сирак може да бъде определено и всяко лекарство, предназначено за диагностика, профилактика или лечение на животозастрашаващи, тежко протичащи остри или хронични състояния, и са представени от заявителя доказателства, че продажбата на продукта не може да осигури възвръщаемост на инвестициите, вложени в разработването на продукта, като същевременно се предоставят доказателства, че не съществува друг задоволителен метод за диагностика, профилактика или лечение на тези болести или състояния, или ако съществува, предложеният лекарствен продукт има значителна полза за пациентите, засегнати от това заболяване.

С други думи, характерното за този вид лекарства е, че имат много малък брой потребители и липсва търговски интерес сред компаниите да ги разработват и да ги пускат на пазара. Поради тази причина за тази група лекарства са предвидени законодателни привилегии.

• 10 години пазарен ексклузивитет (монопол но пазара) от датата на издаване на разрешението.
• Директен достъп до Централизираната процедура.
• Отстъпка от таксата, която се заплаща за издаване на разрешение за употреба.
• Протоколна помощ (експертна помощ в етапа на разработване и преди подаване на заявление за определяне на продукта като лекарство-сирак).

Фармакологична бдителност – отговорност за лекарствата на пазара

Това е система, чрез която производителят, от една страна, и регулаторният орган – от друга, гарантират, че на пазара остават само онези продукти, при които нивото на риска от употребата им е много по-ниско от клиничното предназначение на продукта и ползата за пациента.

Какви задължения вменява законът на производителя/притежателя на разрешение за употреба

Притежателят на разрешението за употреба е длъжен да създаде и поддържа своя система за проследяване и оценка на безопасността на лекарствените продукти, с която гарантира отговорността, която носи за продуктите на пазара, и готовността да предприеме, когато се налага, съответните превантивни действия. В изпълнение на това задължение притежателят на разрешението за употреба определя квалифицирано лице, което трябва да има магистърска степен по фармация или медицина и опит в областта на лекарствената безопасност. Данните за квалифицираното лице – име, адрес, професионална биография, се представят със заявлението за разрешение за употреба и при промяна в данните притежателят се задължава да уведоми регулаторния орган.

Квалифицираното лице отговаря за:

1. документиране, оценяване и съхраняване на всички съобщения за подозираните нежелани лекарствени реакции, станали достояние на притежателя на разрешението за употреба или на упълномощения му представител;
2. координиране на подготовката на докладите за спешните нежелани лекарствени реакции и периодичните доклади за безопасност и представянето им в срок в регулаторния орган;
3. незабавно предоставяне, по искане на регулаторния орган, на изчерпателна и точна допълнителна информация, необходима за оценяване на съотношението полза/риск на съответен лекарствен продукт, включително предоставяне на информация за обема на продажбите му или на изписаните за него рецепти;
4. предоставяне на регулаторния орган на допълнителна информация, която има отношение към оценката на съотношението полза/риск на продукта, включително информация от постмаркетингови проучвания на фирмата върху безопасността на продукта.

Притежателят на разрешението за употреба е длъжен да представя на регулаторния орган периодичните доклади за безопасност (ПДБ) или незабавно при поискване, или периодично, както следва: на всеки шест месеца през първите две години след получаване на разрешението за употреба, на всеки 12 месеца през следващите три години и на всеки 5 години с документацията за подновяване на разрешението за употреба.

Притежателят на разрешението за употреба е длъжен да докладва на регулаторния орган незабавно или най-късно до 15 дни от датата на получаване на съобщение от всички възможни източници за сериозни и неочаквани нежелани реакции на свой продукт на територията на страната на производство или извън нея.

Притежателят на разрешението за употреба е длъжен незабавно да докладва на регулаторния орган за всяка промяна в съотношението полза/риск, която налага промяна в кратката характеристика на продукта – ограничаване на показанията и/или дозировката, добавяне на противопоказания, добавяне на нови предпазни мерки, промяна в плана на клиничното изпитване и др. (т. нар. спешни мерки за безопасност). Притежателят на разрешението за употреба подава незабавно или най-късно до 15 дни заявление за промяна по процедурата за промяна тип II.

Ако между отделни притежатели на употреба са подписани договори за продажба или изследователска дейност, споразуменията между тях за изпълнения на задълженията по безопасността на лекарствата и отговорностите за подаване на данни до регулаторния орган трябва да са уредени в писмен документ, който се представя на регулаторния орган заедно със заявлението за разрешение за употреба и се актуализира при всяка промяна в споразумението.

Ако съществено подобни лекарствени продукти, различаващи се само по търговското наименование, се продават на територията на страната от различни притежатели на разрешение за употреба, всеки от тях е длъжен да спазва изискванията за подаване на съобщения за нежелани лекарствени реакции и ПДБ. Ако между тях има споразумение за изпълнение на задълженията по лекарствената безопасност, те уведомяват в писмена форма регулаторния орган за това при получаване на разрешението за употреба или при всяка промяна в споразумението.

Какво още предстои до датата на присъединяване

Привеждане на националното ни законодателство в съответствие с изискванията на директивата, регулираща фармацевтичните продукти в ЕС.

Основно несъответствие с европейското законодателство са лицензионните режими за внос и продажба на лекарствени продукти.

В сега действащото законодателство, за да може едно физически или юридическо лице да извършва внос, е необходимо да притежава разрешение за търговия на едро.

Съгласно европейското законодателство статутът на вносителя е приравнен със статута на производителя, т.е. вносителят трябва да притежава разрешение за производство с всички произтичащи от това задължения. За да получи разрешение за производство, лицето, което кандидатства – производител или вносител, трябва да покрива минимално следните изисквания:

1. да посочи видовете лекарствени продукти и фармацевтичните форми, които ще се произвеждат или внасят, както помещенията, където ще се произвеждат и/или контролират;
2. да има на разположение за целите на производството и вноса подходящи помещения за производство, контрол и съхранение в съответствие с изискванията на Добрата производствена практика, техническо оборудване и лаборатории за извършване на количествен и качествен анализ поне на активните субстанции и всички останали контролни изпитвания, необходими за доказване качеството на лекарствения продукт в съответствие с изискванията на разрешението за употреба;
3. да разполага по всяко време най-малко с едно квалифицирано лице.

Квалифицираното лице подписва аналитичния сертификат за качество, с което гарантира, че всяка партида лекарства, която се пуска на пазара в ЕС/ЕЕА или се експортира, е произведена и контролирана в съответствие с изискванията за разрешение за употреба и в съответствие с принципите и изискванията на ДПП на ЕС.

В случай на внос от трета страна квалифицираното лице подписва аналитичния сертификат за качество, с което гарантира, че всяка партида внесени лекарства, преди да се пусне на пазара на страна-членка, е подложена на качествен и количествен анализ поне на активните субстанции и са извършени всички необходими изпитвания, с което се доказва, че качествата на лекарствения продукт са в съответствие с изискванията за разрешение за употреба.

В случай на внос от трета страна, когато са подписани споразумения за взаимно признаване между общността и експортиращата страна, с които се гарантира, че в експортиращата страна се прилагат стандарти на ДПП или стандарти, които са най-малко еквивалентни на европейските, и в експортиращата страна се извършват необходимите анализи за качество на всяка партида, квалифицираното лице подписва аналитичния сертификат за качество, без да е необходимо да провежда изпитвания.

Въвеждането на тези разпоредби в европейското законодателство дефинира отговорността на производителя/вносителя и на неговото квалифицирано лице за качеството на лекарствените продукти, пуснати на пазара.

За постигане на пълно съответствие с европейското законодателство глава V – "Продажба на лекарствени продукти", и глава VIII – "Внос и износ на лекарства" от ЗЛАХМ, трябва да отпаднат, като се въведат съответните текстове от директивата, уреждащи отношенията за производство и внос. Важно е да се отбележи, че съгласно европейските изисквания разрешение за производство се издава и на лица, които извършват едновременно или поотделно една от следните дейности – разфасоване, таблетиране, опаковане, смесване, етикетиране. Разрешение за производство се изисква и при износ.

В проекта за изменение на европейското законодателство са въведени изисквания към лицата, които произвеждат активни субстанции, като изходни материали да притежават разрешение за производство (като под производството се разбира пълно и частично производство или внос на активни субстанции).

Трябва да се има предвид, че при своевременно изменение на закона в тази насока и предвиждане на необходимия преходен период /до датата на присъединяване/ производителите и вносителите ще имат възможност да отговорят на изискванията на закона, без това да предизвика напрежение на фармацевтичния пазар.

Измененията в закона трябва да се направят много по-рано в случай на предприемане на действия за подписване на протокол за взаимно признаване на оценката за съответствието на промишлените стоки (PECAs) за ДПП на лекарствени продукти - инспекция и сертифициране на партидите.

• Цел - свободен достъп на индустриално приготвени лекарствените продукти от нашата страна в ЕС и обратно.
• Стимул - привеждане законодателството, което е обект на материята, обхваната от PECAs, в пълно съответствие с аquis.
• Условие – покриване на изискванията на ДПП при производство и контрол на лекарствените продукти.
• Валидност - до приемането на страната ни в ЕС.

Въвеждане на разпоредбите, уреждащи условия за издаване на допълнителна закрила на медицински продукти чрез сертификат (SPC).

Патентът предлага на изобретателя монополно право на пазара с давност от датата на заявката - 20 години. Патентът изпълнява функцията на инвестиционна защита, така че по време на неговата валидност изобретателят да може да възстанови разходите за изследователска и развойна дейност и да получи възможност за търговска печалба. Често продължаващите с години понякога процедури по разрешение за употреба скъсяват ефективния, т.е. икономически ползваемия срок на действието на патента. Така се е стигнало и до идеята за създаване на допълнителна закрила на продукта, обект на изобретението, със сертификат.

Малко история

През 1984 г. в САЩ бе създадена с Hatch – Waxman Act възможността за продължаване на патента с максимум 5 години за лекарствени продукти и хранителни стоки. Япония беше следващата страна, която през 1988 г. създаде подобна уредба за лекарствените продукти и селскостопанските химикали. Франция и Италия въведоха през 1990 г. на национално ниво т. нар. допълнителен сертификат за защита за лекарствени средства, който във Франция бе 7 години, а в Италия – 14 години. За постигане на хармонизиране в ЕО през 1992 г. бе приет Регламент 1768/92 ЕЕС, който влезе в сила през 1993 г.

Поети ангажименти

Към датата на присъединяване регламентът ще има пряко действие в националното ни законодателство, което означава, че за всеки регистриран у нас продукт, защитен с основен патент, може да се подаде заявление за SPC, стига да са спазени условията за получаване на сертификат.

SPC режимът ще бъде приложим и за всеки лекарствен продукт, който е защитен с действащ основен патент и за който първото разрешение за употреба в нашата страна е получено след януари 2000 г. Заявление за сертификат в тези случаи трябва да бъде подадено в рамките на 6 месеца от датата на присъединяване.

Лекарствените продукти с действащ патент или SPC в страна или страни-членки към датата на получаване на разрешение за употреба на територията на България преди влизане в сила на патентния закон са защитени от паралелен внос и продажба в страната или страните-членки, в които те се ползват от изключителното право, предоставено им от патента или SPC.

Това са максимално благоприятните условия, които можаха да се постигнат в преговорния процес и които са приложими са всички източноевропейски страни - кандидатки за членство.

Условия за получаване на сертификат:

• Лекарственият продукт е защитен с основен патент (патент, който закриля продукт или метод на получаване), който е действащ в страната, в която е подадена заявката.
• Разрешение за употреба е издадено за пръв път в ЕС на този продукт.
• Продуктът не е бил обект на сертификат.

Действие на сертификата - предоставя същите права като тези, предоставени от основния патент, и е обект на същите ограничения и на същите задължения.

Титуляр на сертификата - издава се на собственика на основния патент или на негов правоприемник.

Заявка за сертификата:

• Подава се в шестмесечен срок от датата на издаване на разрешението за употреба.
• Ако разрешението за употреба е издадено преди издаването на основния патент, заявката се подава в 6-месечен срок от датата на издаване на патента.

Срок на действие на сертификата:

• Сертификатът влиза в действие след изтичане на установения срок на основния патент.
• Продължителността му се изчислява по формула – броят на годините от датата на заявяване на основния патент до датата на първото разрешение за употреба минус пет години.
• Независимо от по-горното условие, срокът на действие на сертификата не може да е по-дълъг от пет години, което означава, че ако периодът между заявката за патента и разрешението за употреба е 11 години, срокът на SPC не може да е 6 години, а максимум – 5 години.

Въвеждане на условия и ред за извършване на промени в разрешението за употреба - за продукти, получили разрешение за употреба по национална и процедура за взаимно признаване и за продукти, получили разрешение за употреба по централизирана процедура.

Промените могат да бъдат малки – тип IA и тип IБ, и големи - тип II. Детайлна информация за вида промяна IA и тип IБ, условията, които трябва да бъдат изпълнени от притежателя на разрешението за употреба, и необходимата документация, която се представя на регулаторния орган в зависимост от промяната, е предоставена на стр.https://pharmacos.eudra.org/ "Guideline on dossier requirements for type IA and type IB notifications" от юли 2003 г.

Принципни положения

• За всяка промяна се подава отделно заявление.
• Когато се подават едновременно няколко заявления за малки промени от един тип или големи промени в едно разрешение за употреба, трябва този факт да се отбележи във всяко заявление.
• Когато исканата от заявителя малка/голяма промяна води до последващи взаимосвързани промени от същия тип или друг тип малка промяна, респективно голяма промяна, се подава едно заявление, в което се посочва връзката между основната промяна и тези, които са следствие на нея.
• Малките промени от тип IA се разрешават в срок от 14 дни, малките промени от тип IБ – в срок от 30 дни, големите промени – в срок до 60 дни.
• Предвиденият 60-дневен срок за големите промени може да се промени – да бъде съкратен в случаи, отнасящи се до безопасността на продукта, удължен до 90 дни - при промяна, с която се изменя или допълва терапевтичната индикация.
• Решенията за промяна при процедурата за взаимно признаване следват същия ред, както и при разрешение за употреба.
• Спешни ограничителни мерки се предприемат при установен риск от употребата на лекарството. Спешните мерки включват изменение в кратката характеристика на продукта – показание, дозировка, противопоказания, допълнителни мерки за безопасна употреба на продукта. Притежателят информира незабавно регулаторния орган, подава заявление в срок до 15 дни, което се разглежда по реда на процедурата за големи промени, като същевременно изтегля продукта от пазара до вписване на промените в регистъра.
• При промени в декларираната активна субстанция, при които променената субстанция не отговаря на определението за нова активна субстанция, при промени в дозовата единица, във фармацевтичната форма, в начина на приложение (т. нар. line extension) се подават всички части на досието, в което се представят резултатите от необходимите фармакологични и токсикологични тестове и/или подходящи клинични опити, свързани с промените, и се реферира към непроменената част от досието. Процедурата по одобрение на промените следва процедурата на издаване на разрешението за употреба – национална или процедура по взаимно признаване. Срокът за приемане на промените е 210 дни.

Въвеждане на процедурата за взаимно признаване и централизираната процедура От януари 1995 г. в ЕС са въведени две нови системи за издаване на разрешение за употреба с цел премахване на бариерите за свободно движение на лекарствените продукти на ЕЕП, като същевременно се осигурява високо ниво на защита на здравето и безопасността на европейските граждани.

След датата на присъединяване тези процедури ще бъдат въведени в нашето законодателство и ще предоставят възможност на българския производител да регистрира при желание продуктите си на Европейския пазар.

Централизирана процедура

Заявленията се подават директно до Европейската агенция за оценка на лекарствени продукти (Еuropean Medicines Evaluation Agency – EMEA) и се оценяват от Комитета за лекарствените продукти за хуманни цели (СРМР), като издаденото разрешение за употреба се признава от всички страни-членки. Продуктите, които са преминали през тази процедура, се продават на територията на Единния европейски пазар.

Процедурата е задължителна за високотехнологични продукти, които са получени чрез следните биотехнологични процеси:

• рекомбинантна ДНК технология;
• контролирана експресия на гени;
• кодиращи биологично активни протеини в прокариоти и еукариоти, включително трансформирани клетки от бозайници;
• хибридомна техника;
• моноклонални антитела.

Процедурата е допустима за други иновативни лекарствени продукти при желание на заявителя.

• получени по пътя на биотехнологичен метод, който представлява значително нововъведение в науката;
• които се прилагат чрез нови методи, които се оценяват като нововъведение с изключителен принос във ветеринарномедицинската практика;
• с изцяло нова индикация за приложение със значителен терапевтичен принос;
• получени на основата на радиоизотопи, със значителен терапевтичен или диагностичен принос;
• при производството на които са използвани методи, които се оценяват като постижение на техническия прогрес.

Повече за процедурата

Експертите на комитета оформят "мнение"/становище по представеното досие. За целта проверяват съответствието на приложената документация с изискванията, могат да изискат допълнителна информация, когато установят недостатъци и непълноти в досието, могат да възложат изпитване в независими лаборатории на крайния продукт, на изходни материали или на междинен продукт за потвърждаване на съответствието на методите за производство, приложени от производителя, и описаните в документацията, могат да възложат инспекция на производствените помещения от длъжностни лица в страната-членка.

Когато предварителното мнение на комитета е, че заявлението не отговаря на критериите за издаване на разрешение, че кратката характеристика на продукта трябва да се промени, че етикетирането и съдържанието на листовката не отговарят на изискванията или че разрешението може да се издаде при условие, агенцията информира заявителя.

Възраженията на заявителя се обсъждат в комитета. Комитетът подготвя окончателно мнение, придружено с оценъчен доклад, проект на характеристиката на продукта, проект на текста върху опаковката и в листовката, начин на предписание на лекарството, което се изпраща на комисията, на страните-членки и на заявителя.

С това започва втората фаза на процедурата – вземане на решение. Комисията изготвя проект на решение на основание на съответствие на заявлението за разрешение за употреба с правото на ЕС и изпраща проекта на страните-членки, на заявителя и на Постоянния комитет за медицински продукти за мнение. След проведените консултации и дискусии се взема единно решение. В случай на сериозно разминаване в позициите въпросът се отнася до Съвета на министрите за вземане на решение с квалифицирано мнозинство.

Решението е обвързващо за всички страни-членки. Разрешението за употреба е валидно на територията на всички страни-членки, респективно отказът. При поискване от заинтересованите страни агенцията предоставя оценъчния доклад на Комитета за лекарствени продукти, придружен с мнението за издаване на разрешение за употреба, след като заличи конфиденциалната търговска информация.

Процедура по взаимно признаване

Заявленията се подават до избрани от заявителя страни-членки и идеята на процедурата е - взаимно признаване на националните разрешения за употреба. Когато между избраните страни няма съгласие за признаване на издаденото разрешение в една страна-членка, въпросът се отнася до ЕМЕА за арбитраж, като решението е задължително за всички страни, участващи в процедурата.

Повече за процедурата

Заявления за един и същи продукт се подават в избрани от производителя страничленки, заявленията трябва да са идентични и във всяко заявление се посочват другите страни-членки. Заявителят посочва страната, която ще извърши оценяване на досието, т.нар. "референтна" страна. Референтната страна информира останалите страни, включени в процедурата, които за кратко ще наричаме "засегнати"/concerned, за решението на заявителя. Засегнатите страни преустановяват процеса на оценяване на предоставеното им досие и изчакват да получат копия от оценъчния доклад на референтната страна. В случай че има издадено разрешение за употреба в страна-членка за съответния продукт, регулаторният орган на страната, в която е подадено заявлението, изисква оценъчния доклад и одобрената кратка характеристика на продукта. В срок до 90 дни "засегнатите" страни признават Решението на референтната страна, придружено с одобрената кратка характеристика на продукта, одобрения проект на текстовете за етикетиране на опаковката и съдържанието на листовката и издават разрешение за употреба на продукта на техния пазар с идентична кратка характеристика на продукта. Ако в този предвиден срок не се постигне консенсус по отношение на оценъчния доклад и на кратката характеристика на продукта между страните-членки, една от страните откаже да признае разрешението на основание заплаха за общественото здраве или са налице разнопосочни решения за издаването на разрешение, въпросът се отнася до ЕМЕА за арбитраж. Мнението на комитета се предоставя на Комисията за стартиране на процедура за вземане на решение. Процедурата включва консултации с главни дирекции на комисията и Постоянния комитет за лекарствени продукти. Окончателното решение на комисията е задължително за страните-членки, в които заявлението е подадено. Регулаторните органи на тези страни издават разрешение, отказват го или издават разрешение с промени, съобразени с решението на комисията.

Останалите държави-членки, които не са страна по процедурата, получават решението и съгласно сега действащото законодателство е желателно да се съобразят с това решение в случай на регистрация на този продукт на тяхната територия. В случай на сериозно разминаване в позициите въпросът се отнася до Съвета на министрите за вземане на решение.

С оглед на правилно прилагане на тази процедура е важно да се изясни, кога един лекарствен продукт е същият, който вече е разрешен в страна-членка, или който е в процес на оценяване в страна-членка. В Commission Communication on the Community marketing authorisation procedures for medicinal products of 1998 (OJ C229 of 22.7.1998) се дава тълкувание на този термин. Трябва да се вземат предвид два аспекта на въпроса - от гледна точка на заявителя, от една страна, и от друга – в зависимост от характеристиките на продукта.

По отношение на заявителя:

• Лекарствени продукти, за които заявленията се подават от името на една фирма или от филиали на фирмата или
• Лекарствен продукт, за който се подава заявление от фирма, която има сключени споразумения с основната фирма производител – лицензионен договор, споразумение за пускане на пазара на продукта в страни от ЕС, ЕЕА или в присъединяващи се страни.

По отношение на продукта:

Ако продуктът има същия количествен и качествен състав по отношение на активната субстанция/субстанции (същата дозова единица) и същата фармацевтична форма, може да има разлика в помощните вещества, ако това не рефлектира върху безопасността и ефикасността на продукта.

Предложения за промени в европейското законодателство

Ще се спрем само на някои предложения, които са заложени в проекта за изменение на Директива 2001/83 ЕС и на Регламент 2309/93 ЕЕС , за да очертаем основни тенденции.

Генерични продукти

В последното предложение за изменение на директивата се търси максимален баланс между иновативните и генеричните продукти.

• Предложени са дефиниции за генеричен и референтен продукт.
• Не се изисква от заявителя да представи резултатите от предклиничните изпитвания и клиничните опити, ако докаже, че продуктът, за който подава заявлението, е генеричен на референтния, който е или е бил разрешен за употреба с пълно досие преди не по-малко от 8 години в страна-членка или в Общността. Генеричният продукт, който получава разрешение съгласно горното условие, не може да бъде пуснат на пазара, преди да изтекат 10 години от рождената дата на референтния продукт в ЕС.
• Не е необходимо вече референтният продукт да е получил разрешение за употреба в страната, в която генеричният заявител подава документи за разрешение. В този случай апликантът посочва в заявлението страната, в която продуктът е или е бил получил разрешение. Регулаторният орган, където е подадено генеричното заявление, изисква потвърждение на информацията от регулаторния орган в страната на референтния продукт. В срок от един месец регулаторният орган предоставя информация за състава на референтния продукт, придружена с необходимата документация.
• Когато биологичен лекарствен продукт, който е подобен на референтен биологичен продукт, но не покрива изцяло критериите от дефиницията на генеричен продукт, поради различия например в процеса на производство, резултатите от предклиничните и клиничните изпитвания, свързани с промените, се представят. За останалите резултати се реферира към оригиналния продукт.

Разпоредбата тип "Bolar"

Предвиденият текст гласи, че извършването на необходимите изпитвания и опити с цел прилагане на разпоредбите за подаване на генерично заявление и на съкратени заявления, както и последващите практически действия няма да се третират като нарушение на патентните права и допълнителната защита на оригиналния/референтния продукт.

Валидност на разрешението

• Срокът на действие на разрешението остава 5 години.
• Подновява се след 5 години на базата на сравнителна оценка на съотношението риск/полза, която се извършва от компетентния орган.
• Веднъж подновено, става безсрочно.
• Отнема се, ако до три години от датата на издаване на разрешението продуктът не е пуснат на пазара.
• Отнема се, ако в продължение на три последователни години продуктът не е на пазара.

Централизирана процедура

• Става задължителна не само за високотехнологичните продукти, но и за иновативните.
• Става задължителна за нови активни субстанции (субстанции, които не са били включени в състава на нито един разрешен за употреба продукт в Общността).
• Процедурата е открита за генерични продукти на референтни, разрешени по централизиран подход.

Съгласно сегашното законодателство, ако референтният продукт е получил разрешение по централизирана процедура, генеричният трябва да следва същата процедура. Проектът за изменение дава възможност за регистрация на генерични продукти по национална процедура, при условие че кратката характеристика на генеричния продукт е в пълно съответствие с кратката характеристика на референтния продукт, получил разрешение за употреба на територията на общността.

Процедура по взаимно признаване

С новите предложения процедурата става задължителна в следния смисъл:

• Ако страна-членка е известена, че заявление за същия продукт е в процес на оценяване в друга страна, тя не разглежда досието и насочва апликанта към процедурата по взаимно признаване. В сега действащото законодателство има опция страната, в която е подадено досието, да проведе сама оценяването на продукта, тъй като се казва "може" да спре и да изчака да получи копие от оценъчния доклад на референтната страна.
• Когато страна-членка е известена, че има издадено разрешение за същия продукт в друга страна, тя не разглежда досието, освен ако не се прилага процедурата по взаимно признаване.

Фармакологична бдителност

Във връзка с предложението за премахване на процедурата за последващи подновявания на разрешението след първото се предлага да се съкратят сроковете за подаване на периодичните доклади за безопасност. От притежателя на разрешението за употреба се изисква да представя в регулаторния орган периодичните доклади за безопасност (ПДБ) или незабавно при поискване или периодично както следва: на всеки шест месеца през първите две години след получаване на разрешението за употреба, на всеки 12 месеца през следващите две години и след това през интервал от три години.

Производство

Гаранциите за качество на продукта се основават на системата за качество, която е в съответствие с ДПП и на инспекциите от контролните органи, които проверяват съответствието на производството и контрола с изискванията на ДПП. Сега действащото законодателство обхваща само лекарствените продукти, като предложението е да се разпростре върху активните субстанции като изходни материали. Вменява се задължение на производителя да използва като изходен материал само активни субстанции, които са произведени в съответствие с изискванията на ДПП за изходни материали (предвижда се публикуване на ръководство). Комисията ще подготви и публикува ръководство за формата и съдържанието на заявлението за разрешение за производство, ръководство за докладите от инспекцията, извършена от контролните органи, на производствените, търговските помещения и лабораториите, притежание на производителя, и ръководство за формата и съдържанието на сертификата за ДПП.

• European Generics Association https://www.egagenerics.com/
• International Conference on Harmonisation https://www.ich.org/
• The Portal to European Law  htpp://wwww.europa.eu.int/eur-lex/
• Pan European Regulatory Forum https://perf.eudra.org/
• Pharmacos portal https://pharmacos.eudra.org/
• Word Intellectual Property Organisation https://www.wipo.org/
• European Patent Office https://www.europen-patent-office.org/
• Heads of Agencies https://heads.medagencies.org/
• World Health Organisation https://www.who.org/